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Medizin
05. August 2015

Vitamin D3: Calcitriol bewirkt Hemmung des Hedgehog-Signalwegs

Das Sonnenvitamin Vitamin D3 spielt eine zentrale Rolle in einem Signalweg, der an Entstehung vieler Krebsarten beteiligt ist. Ein Göttinger Forscherteam um Dr. Benedikt Linder und Dr. Anja Uhmann, beide Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), konnte zusammen mit Kollegen aus der UMG und Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums München erstmals die Zusammenarbeit von zwei wichtigen Transmembranproteinen im sogenannten Hedgehog-Signalweg klären. Dieser Signalweg führt bei übermäßiger Aktivierung oder Entgleisung zu unterschiedlichen Krebsarten, wie Haut-, Hirn- oder Muskeltumoren. Die Forschungsergebnisse wurden veröffentlicht in The Journal of Biological Chemistry.

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Bislang war bekannt, dass die Transmembranproteine Patched und Smoothened eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieses Signalwegs spielen. Wie aber genau die Interaktion zwischen diesen Proteinen abläuft, war bisher nicht entschlüsselt. „Wir wussten, dass diese beiden Proteine nicht durch direkten Kontakt interagieren. Dies führte uns zu der Annahme, dass das Protein Patched die Freisetzung eines kleinen signalübertragenden Moleküls reguliert, das wiederum das Protein Smoothened hemmt“, sagt Dr. Benedikt Linder, Erstautor der Publikation.

Abb.: Calcitriol bewirkt den Austritt von Smoothened aus den primären Zilium und damit die Hemmung des Hedgehog-Signalweges. Die Abbildung zeigt Zellen mit einem pathologisch (übermäßig) aktiven Hedgehog-Signalweg. Ohne Calcitriol-Behandlung (Abb. links) ist das Smoothened Protein (rot) im primären Zilium (grün, AT) nachweisbar. Nach Behandlung mit Calcitriol (Abb. rechts) ist in den meisten primären Zilien kein Smoothened Protein mehr vorhanden. Der Nachweis erfolgte mittels Immunofluoreszenz-Antikörperfärbung, das primäre Zilium wurde über Färbung von acetyliertem Tubulin (AT) visualisiert. (Abb.: umg/Journal of Biological Chemistry)

 

Abb.: Calcitriol bewirkt den Austritt von Smoothened aus den primären Zilium und damit die Hemmung des Hedgehog-Signalweges. Die Abbildung zeigt Zellen mit einem pathologisch (übermäßig) aktiven Hedgehog-Signalweg. Ohne Calcitriol-Behandlung (Abb. links) ist das Smoothened Protein (rot) im primären Zilium (grün, AT) nach-weisbar. Nach Behandlung mit Calcitriol (Abb. rechts) ist in den meisten primären Zilien kein Smoothened Protein mehr vor-handen. Der Nachweis erfolgte mittels Immunofluoreszenz-Antikörperfärbung, das primäre Zilium wurde über Färbung von acetyliertem Tubulin (AT) visualisiert. Abb.: umg/Journal of Biological Chemistry


Die Forschungsergebnisse der Göttinger Wissenschaftler bestätigen diese Annahme: Die Forscher fanden heraus, dass Patched essentiell ist, um Calcitriol, die hormonell aktive Form des Vitamin D3, durch die Membran in den Extrazellularraum zu transportieren. Zusätzlich zeigen ihre Analysen, dass Calcitriol die Funktion von Smoothened hemmt, indem es dessen Einwanderung in das primäre Zilium verhindert. So wird die Aktivierung des Hedgehog-Signalweges blockiert. „Wir hatten schon lange vermutet, dass Calcitriol eine entscheidende Rolle im Hedgehog-Signalweg spielt“, sagt Dr. Anja Uhmann, Seniorautorin der Publikation. „Unsere Daten geben einen entscheidenden Hinweis darauf, dass Calcitriol der erste physiologisch existente Hemmstoff des Signalwegs ist.“

Die vorliegenden Forschungserkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, um zielgerichtete Therapieansätze zur Behandlung von Hedgehog-assoziierten Krebserkrankungen zu entwickeln. Daher untersuchten die Forscher weiter, ob die Wirkung von Calcitriol auf den Hedgehog-Signalweg durch Kombination mit anderen Stoffen verstärkt werden kann. Tatsächlich fanden sie an kultivierten Zellen heraus, dass das Antimykotikum Itrakonazol die Wirkungsweise von Calcitriol verstärkt, somit also beide Stoffe synergistisch den Hedgehog-Signalweg hemmen.

Quelle: Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität

Literatur:

Benedikt Linder, Susanne Weber, Kai Dittmann et al. A functional and putative physiological role of calcitriol in Patched1/Smoothened interaction. The Journal of Biological Chemistry, 2015. DOI: 10.1074/jbc.M115.646141.
http://www.jbc.org/content/early/2015/06/30/jbc.M115.646141.abstract?sid=0dd1dc02-52d8-4a7a-b5d5-bf3b4f75d5f3


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