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Medizin

30. Mai 2020 Brustkrebs: ESR1-Mutationen als potenzielle Immuntherapie-Targets

Östrogenrezeptor (ER)-positiver Brustkrebs gilt als nicht immunogen. Unter einer endokrinen Standardtherapie mit Aromatase-Inhibitoren (AIs) treten konstitutiv aktivierende Mutationen im ERS1 (Östrogenrezeptor alpha)-Gen auf, wodurch der Tumor resistent gegenüber einer AI-Therapie wird. Diese Resistenzmutationen stellen aber auch potenzielle Neoepitope für eine Immuntherapie dar, wie eine beim ASCO in einer Poster Session vorgestellte Arbeit zeigt.
Immunogene Epitope, die durch Mutationen im ESR1-Gen wie z.B. D538G, Y537S und E380Q entstanden sind, wurden in silico mittels der Immune Epitope Database und durch Bestimmen überlappender Peptide identifiziert. Es wurden 22 nonamere und dekamere Peptide gefunden, die von den häufigsten ESR1-Mutationen stammen. Die Affinität dieser Peptide zu HLA Klasse I, speziell zu HLA-A*0201 wurde gemessen. Dissoziationsassays wurden eingesetzt, um die Stabilität des Peptid-HLA-Komplexes zu charakterisieren.

10 der 22 identifizierten Peptide zeigten eine hohe Affinität (d.h. IC50 < 500 nM) zu HLA-A*0201. Die 3 am besten vorhergesagten Peptide zeigen die niedrigsten IC50-Werte (13 nM, 19,5 nM und 56,6 nM), was eine sehr starke Bindung zu HLA-*0201 bedeutet. Die hohe Bindungsaffinität von 10 der 22 in silico vorhergesagten Peptide wurde mit In-vitro-Assays bestätigt. Die mediane Dissoziationshalbwertszeit betrug 6,45 Stunden. Das Expansionspotential von Peptid-spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) aus peripherem Blut wurde mittels Peptid-HLA-A*0201-Tetramer-Färbung bestimmt. Mit Zytotoxizitätsassays wurde die Fähigkeit Peptid-spezifischer CTLs bestimmt, Zellen zu lysieren, die Peptide präsentieren, die von mutiertem ERS1 stammen. Die Tetramer-Färbung Peptid-spezifischer CTLs zeigte relativ hohe Expansionsfrequenzen, wobei die höchsten Frequenzen für folgende Mutationen beobachtet wurden: D538G (1,04%), Y537S (0,49%) und V392I (0,27%). Im Vergleich zu non-pulsed T2-Zellen war im 4-Stunden-in-vitro-Zytotoxizitätsassay die Lyse von peptide-pulsed T2-Zellen, die mit passenden Peptid-spezifischen CTL kokultiviert wurden, signifikant höher: D538G (67,1 % vs. 36,9%; p< 0,001), Y537S (59,5% vs. 37,5%; p< 0,01), und E380Q (36,3% vs. 7,8%; p<0,001).

Fazit
Diese Daten bestätigen die Immunogenität von Epitopen, die sich durch die häufigsten ESR1-Mutationen bilden, und die Autoren halten eine weitere Untersuchung dieser Peptide im Hinblick auf die Entwicklung neuer Immuntherapien inkl. Impfstrategien für gerechtfertigt.

(übers. v. um)

Quelle: ASCO 2020 Virtual Meeting

Literatur:

Goldberg J, Qiao N, Gross B et al. ESR1 mutations provide novel targets for breast cancer immunotherapy. ASCO 2020 Virtual Meeting, Abstract 3135


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