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Medizin
28. September 2015

BRAFV600-Mutation-positives fortgeschrittenes Melanom: Positives Votum für Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib

Der Ausschuss für Humanmedizin (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) empfiehlt die Zulassung von Cotellic® (Cobimetinib) in Kombination mit Zelboraf® (Vemurafenib) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem BRAFV600-Mutation-positivem Melanom. Grundlage für das positive Votum sind unter anderem die Daten der Zulassungsstudie coBRIM, die zeigen, dass die zusätzliche Gabe des MEK-Inhibitors Cobimetinib zum BRAF-Inhibitor Vemurafenib das progressionsfreie Überleben gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie um mehr als 5 Monate verlängert (1). Die Entscheidung der Europäischen Kommission über die Zulassung wird noch für dieses Jahr erwartet.

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„Die neue Kombinationstherapie baut auf den etablierten Erfahrungen der BRAF-Inhibition mit Vemurafenib auf. Die MEK-Inhibition mit Cobimetinib ergänzt diesen Wirkansatz synergistisch“, kommentiert Dr. Stefan Frings, Medizinischer Direktor der Roche Pharma AG, die aktuelle Empfehlung des CHMP. „Das jetzt erteilte positive Votum zur Zulassung der Kombinationstherapie ist daher ein weiterer wichtiger Meilenstein für die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms und ermöglicht den Patienten eine deutlich verbesserte Wirksamkeit bei einem gut handhabbaren Sicherheitsprofil.“

Cobimetinib plus Vemurafenib erreicht ein PFS von über einem Jahr

Das positive Votum des CHMP basiert auf den Resultaten der internationalen Phase-III-Studie coBRIM (2). Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in die 495 therapienaive Patienten mit BRAFV600-Mutation-positivem fortgeschrittenem Melanom eingeschlossen waren, zeigt, dass die Kombination aus Cobimetinib plus Vemurafenib der alleinigen Vemurafenib-Gabe signifikant überlegen ist. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Gesamtüberleben, Gesamtansprechrate und -dauer sowie Sicherheit und Lebensqualität.

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 14,2 Monaten lag das mediane PFS im Kombinationstherapie-Arm Cobimetinib plus Vemurafenib bei 12,3 Monaten und im Monotherapie-Arm Vemurafenib bei 7,2 Monaten (HR: 0,58, 95 %-KI: 0,46 - 0,72). Damit wurde mit der Kombinationstherapie ein medianes PFS von mehr als einem Jahr erreicht (1).

Eine signifikante Verbesserung durch die Kombinationstherapie zeigte sich auch bei den sekundären Studienendpunkten: Die objektive Ansprechrate (ORR) lag unter Cobimetinib plus Vemurafenib bei 70%, im Monotherapie-Arm Vemurafenib lag diese bei 50%. Es erreichten mehr Patienten eine komplette (16% vs. 11%) bzw. eine partielle (54% vs. 40%) Remission unter der Kombinationstherapie (1). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war zum Zeitpunkt der Interimsanalyse im Juli 2014 in beiden Therapiearmen noch nicht erreicht. Zu diesem Zeitpunkt lag die 9-Monats-Überlebensrate bei 81% im Cobimetinib plus Vemurafenib-Arm und bei 73 % im Vemurafenib-Arm (2).

2-Jahres Überlebensrate aus der BRIM-7 Studie liegt bei 61%

In der offenen Phase-1b-Studie BRIM-7 erhielten 129 Patienten mit BRAFV600-Mutation-positivem fortgeschrittenem Melanom - differenziert nach BRAF Inhibitor-naiv und vorbehandelt - die Kombination Cobimetinib plus Vemurafenib (3). In der BRAF-Inhibitor-naiven Patientengruppe wurde ein medianes OS von 28,5 Monaten erreicht. Nach zwei Jahren waren in dieser Kohorte noch 61% der Patienten am Leben (4). Die Kombinationstherapie zeigt zudem ein gut charakterisiertes und handhabbares Sicherheitsprofil. In der coBRIM-Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei > 20% der Patienten) Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, Fieber, Phototoxizität, erhöhte Leberwerte, erhöhte Kreatinkinase und Erbrechen. Der Großteil dieser Nebenwirkungen war mild bis moderat ausgeprägt (2, 3). Die EU-Zulassung für die Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib zur Therapie des BRAFV600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanoms wird für Ende 2015 erwartet.

Literatur:

(1) Larkin J et al., ASCO 2015, Oral Abstract Session Melanoma/Skin Cancers, Abstract No. 9006.
(2) Larkin J et al., N Engl J Med. 2014; 371: 1867-1876.
(3) Ribas A et al., Lancet Oncology 2014; 15 (9): 954-965.
(4) Pavlick AC et al., ASCO 2015, Poster Session Melanoma/Skin Cancers, Abstract No. 9020.


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