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Medizin
21. Mai 2013

Bedingte EU-Zulassung von Bosutinib zur CML-Therapie

Für die Behandlung von Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) gibt es jetzt einen 4. Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) seit der bedingten Zulassung von Bosulif®  (Bosutinib) für die EU. Diese gilt für die Therapie erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase (CP), der akzelerierten Phase (AP) und in der Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem TKI vorbehandelt wurden und für die Imatinib, Nilotinib und Dasatinib keine geeigneten Behandlungsoptionen sind. Um welche Patienten es sich dabei handelt, diskutierten Prof. Tim Brümmendorf, Aachen, und PD Dr. Philipp LeCoutre, Berlin, auf einer Fachpressekonferenz in München.

Seit der Einführung von Imatinib im Jahr 2001 hat sich die Prognose von Patienten mit chronischer CML sprunghaft verbessert. Nach den Daten des 8-Jahres-Updates der IRIS-Studie entwickeln allerdings 5% der Patienten eine Intoleranz, 17% erreichen keine komplette zytogenetische Response (CCyR) und 15% verlieren die CCyR. "Damit sind 37% der CML-Patienten mit Imatinib nicht optimal versorgt", sagte Brümmendorf. Mit den beiden Zweitgenerations-TKI Nilotinib und Dasatinib lassen sich in der Erstlinientherapie tiefere und raschere zytogenetische und molekulare Remissionen erzielen. Der Vierte im Bunde ist nun Bosutinib, der sich als erster TKI bei CML-Patienten in chronischer Phase nach Versagen von Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib als klinisch wirksam erwiesen hat.

Grundlage für die bedinge EU-Zulassung für Bosutinib waren die Daten der Studie 200 (1), eine einarmige open-label Phase I/II Studie, die über 500 Patienten mit Ph+ CML einschloss, die mit mindestens einem TKI vorbehandelt waren. Die Patienten befanden sich in unterschiedlichen Phasen der CML (CP, AP, BK).

Klinische Daten zur Wirksamkeit wurden bei 118 Patienten der Studie 200 in der chronischen Phase erhoben, die mit Imatinib und mindestens einem weiteren TKI der 2. Generation vorbehandelt waren und aufgrund von Resistenzen bzw. Intoleranzen auf Bosutinib umgestellt wurden. Nach einem medianen Follow-up von 28,5 Monaten erreichten 31% der Patienten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR), 39% ein gutes zytogenetische Ansprechen (MCyR = partielles+komplettes Ansprechen) und 73% eine komplette hämatologische Remission (CHR). Nur 4% der Patienten gingen in die akzelerierte Phase über, eine Transformation in die Blastenkrise wurde nicht beobachtet. Der Kaplan-Meier-Schätzung zufolge betrugen das progressionsfreie Überleben bzw. das Gesamtüberleben nach 2 Jahren 73% und 83%.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Bosutinib zählen Diarrhoen, die typischerweise in den ersten 3-4 Wochen auftreten und transient sind. Pleurarergüsse sowie muskuloskelettale und kardiale Ereignisse wurden selten beobachtet, ebenfalls selten waren Behandlungsabbrüche wegen erhöhter ALT oder AST.

Welche Patienten profitieren von Bosutinib? Generell sprechen Patienten, die auf die vorangegangene Therapie ein gutes Ansprechen gezeigt haben, auch besser auf Bosutinib an, erläuterte LeCoutre. Desweiteren waren ein geringer Anteil von Ph+ Zellen prädiktiv für eine gutes Ansprechen auf Bosutinib sowie die Sensitivität der BCR-ABL-Mutation zum Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung.

Bei jetzt mehreren zur Verfügung stehenden Therapieoptionen werden nach Auffassung von LeCoutre zukünftig die Komorbiditäten und die unterschiedlichen Toxizitätsprofile der Substanzen bei der Therapieauswahl eine wichtige Rolle spielen. Nach den NCCN-Guidelines sollen beispielsweise Patienten mit PAVK oder einem Risiko dafür, nicht mit Nilotinib behandelt werden, da unter Nilotinib als eine Nebenwirkung die PAVK beschrieben wurde. Die pulmonale Hypertonie wiederum ist eine typische reversible Nebenwirkung, die unter Dasatinib beobachtet wird und die fast ausschließlich Frauen betrifft. Mit immer länger dauernden Therapien werden auch niedriggradige Nebenwirkungen für die Patienten immer wichtiger - wie z.B. Lidödeme unter  Imatinib. Bosutinib, das 1x täglich eingenommen wird, scheint für Diabetiker besser geeignet zu sein, da unter diesem TKI bisher als einzigem keine Entgleisung des Glukosespiegels beobachtet wurde. Vorsichtiger wäre man mit dem neuen TKI bei Patienten mit gastrointestinalen Vorerkrankungen.

Pfizer hat sich verpflichtet, weitere Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib zu generieren, auf deren Basis dann die Europäische Kommission die Umwandlung in eine normale Marktzulassung prüfen wird.

as

Literaturhinweis:
(1) Khoury HJ et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure.
Blood 2012;119(15):3403-12 ("Studie 200").
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/119/15/3403.full.html

Quelle: Pressekonferenz von Pfizer Oncology zur EU-Zulassung von Bosutinib ("Bedingte Zulassung").


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