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Medizin
29. April 2021

Bauchspeicheldrüsen-Tumoren aus dem Labor: Bauanleitung für Bauchspeicheldrüsen-Organoide

Mithilfe stammzellbasierter Modelle aus dem Labor wollen die Autoren der Ulmer Universitätsmedizin die frühe Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs nachvollziehen und womöglich neue therapeutische Angriffspunkte identifizieren. In Zukunft sollen diese künstlich hergestellten, duktalen Pankreas-Organoide auch dazu beitragen, Tierversuche zu reduzieren. Der aktuelle, in Kooperation mit dem Helmholtz Zentrum in München entstandene Fachbeitrag ist im Journal „Cell Stem Cell“ erschienen.
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Das duktale Pankreaskarzinom zählt zu den tödlichsten Krebsarten: Aufgrund unspezifischer Symptome wie Gewichtsverlust oder Bauchschmerzen wird der Tumor oft erst so spät entdeckt, dass eine Heilung nicht mehr möglich ist. Deshalb ist ein detailliertes Verständnis der frühen Krebsentstehung wichtig, um rechtzeitig und gezielt in den Krankheitsverlauf eingreifen zu können. In der Forschung werden neben Mausmodellen vor allem aus Patientenproben gewonnene Tumorzellen als Modelle eingesetzt, die allerdings nur späte Stadien der Tumorerkrankung abbilden. Doch jetzt haben Ulmer Forschende um den Studienleiter Prof. Alexander Kleger duktale Pankreas-Organoide hergestellt, aus denen gezielt Tumoren entwickelt und von Anfang an beforscht werden können. Diese Mini-Organe aus dem Labor, die einen bestimmten Zelltyp der Bauchspeicheldrüse nachahmen, werden aus menschlichen, pluripotenten Stammzellen gezüchtet.

Bauanleitung für Pankreas-Modell

Ausgehend von solchen pluripotenten Stammzellen haben die Forschenden eine „Bauanleitung“ für die Herstellung 3-dimensionaler, „duktaler“ Organoide entwickelt, deren strukturelle und funktionale Eigenschaften dem Gangsystem der Bauchspeicheldrüse entsprechen, das Verdauungsenzyme in den Zwölffingerdarm transportiert. „In unserem Modell starten wir mit einem definierten genetischen Hintergrund und können davon ausgehend gezielt krebsfördernde Gene einschalten und die mutationsspezifischen Auswirkungen in den Organoiden beobachten“, erklären die Ulmer Erstautoren Markus Breunig und Jessica Merkle. In der Zellkultur ist es den Wissenschaftlern bereits gelungen, die Entstehung von Krebsvorstufen in den Modellen auszulösen und zu untersuchen. In die Bauchspeicheldrüsen von Mäusen transplantiert, entwickelten sich diese Dysplasien bereits nach 8 Wochen zu spezifischen Tumoren weiter.
Pankreaskarzinom: Heilungschance durch medikamentöse Therapie + explorative Laparatomie
© Convit / Fotolia.com

Durch die enge Zusammenarbeit von internistischen Onkologen und erfahrenen Chirurgen kann mit einem neuen Behandlungskonzept auch Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eine Heilungschance eröffnet werden. Das ist eine der zentralen Botschaften einer am Uniklinikum Würzburg initiierten und geleiteten, multizentrischen Studie, die kürzlich in einer hochrangigen Fachzeitschrift veröffentlicht wurde.
 
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Organoide aus Patienten-Haaren

Bei ihrer wissenschaftlichen Arbeit greifen die Forschenden auf Gen-Editierung, Stammzell-Reprogrammierung und weitere biomedizinische Methoden zurück. Dadurch können sogar hochindividuelle, patientenspezifische Pankreas-Modelle für Untersuchungen hergestellt werden: „Besonders vielversprechend ist die Möglichkeit, personalisierte duktale Organoide zu züchten, indem beispielsweise Haare von genetisch vorbelasteten Patienten zu pluripotenten Stammzellen ,reprogrammiert‘ werden“, erläutert Seniorautorin Dr. Meike Hohwieler, Gruppenleiterin an der Ulmer Universitätsklinik für Innere Medizin I.

Biomarker für Krebs-Früherkennung  

Auch um die Ausbildung von Metastasen zu verstehen, planen die Forschenden nun längerfristige Untersuchungen mit den duktalen Pankreas-Organoiden. Darüber hinaus soll das Protokoll zur Herstellung der Mini-Organe so optimiert werden, dass eine Übertragung ins Mausmodell nicht mehr nötig ist. Auf längere Sicht lassen sich so womöglich Tierexperimente in der Krebsforschung reduzieren.
 „Insgesamt können wir mithilfe der neuen Differenzierungsplattform genau definierte Pankreaskarzinome aus Stammzellen herstellen, in denen sich die Auswirkungen individueller Genmutationen untersuchen lassen. Somit hoffen wir, das Zusammenspiel mit anderen Ereignissen der Krebsentstehung in Zukunft besser zu verstehen – oder sogar individualisierbare therapeutische Ansätze für diese Krebsart zu identifizieren“, resümieren die Seniorautoren, Heisenberg-Professor Alexander Kleger und Dr. Matthias Meier vom Pioneer Campus am Münchner Helmholtz Zentrum. Mit den Münchner Ingenieuren arbeiten die Wissenschaftler der Ulmer Universitätsmedizin bereits an einer technisch miniaturisierten Weiterentwicklung der Differenzierungsplattform, um Biomarker für die Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs aus diesen Krankheitsmodellen ableiten zu können.

Quelle: Universität Ulm


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