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Medizin

27. September 2017 Avelumab als erste medikamentöse Behandlung für das Merkelzellkarzinom in der EU zugelassen

Die Europäische Kommission hat mit Avelumab (Bavencio®) erstmals ein Therapeutikum speziell für die medikamentöse Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (mMCC) zugelassen. Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper mit einem dualen Wirkansatz: Er bindet spezifisch an den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1*), welcher häufig auf Tumorzellen zu finden ist, wodurch eine T-Zell-vermittelte Immunantwort stattfindet. Durch die Bindung an Natürliche Killerzellen kann Avelumab mittels antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC**) darüber hinaus zu einer direkten Tumorzelllyse führen (1,2,3). Wie die Ergebnisse der JAVELIN Merkel 200-Studie belegen, handelt es sich bei Bavencio® um eine effektive Therapie mit kontrollierbarem Sicherheitsprofil (1,4). Bei Patienten, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten und mindestens 6 Wochen Avelumab erhielten, konnte eine Ansprechrate von 62,1% erreicht werden (1,5). Zudem spricht bei Patienten mit medikamentös vorbehandeltem mMCC etwa jeder dritte auf die Behandlung mit dem Anti-PD-L1-Antikörper an, wobei das Tumoransprechen anhaltend ist: Die Ansprechdauer betrug bei 93% der Patienten mindestens 6 Monate, bei 71% der Patienten lag sie bei mindestens 12 Monaten (1). „Avelumab ist das erste zugelassene Medikament, das für Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom die Chance auf mehr Lebenszeit bieten könnte“, so Dr. med. Felix Kiecker, Berlin, bei einer Fachpressekonferenz im Rahmen des ADO-Kongresses in Mainz.
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Das Merkelzellkarzinom ist ein seltenes kutanes neuroendokrines Karzinom. Es handelt sich dabei um einen meist rötlich-violetten, kugel- oder seltener auch plaqueförmigen Tumor auf der Hautoberfläche. Die Mehrzahl der Tumoren tritt vornehmlich im Bereich lichtexponierter Areale der Gesichtshaut oder der Extremitäten auf; ihre Größe kann wegen des schnellen Tumorwachstums variieren (1-4 cm) (6,7,8).
 
MCC: Hoher Bedarf an neuen therapeutischen Optionen

Die Primärdiagnose des MCC stellt eine Herausforderung dar, da die klinischen Merkmale oftmals nicht eindeutig sind. Um das MCC gegenüber anderen Erkrankungen wie Hautmetastasen, Lymphomen oder Basalzellkarzinomen abzugrenzen, sei eine Differentialdiagnose besonders wichtig, verdeutlichte Prof. Dr. Dr. Jürgen Becker (Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung Essen/Düsseldorf): „Das Merkelzellkarzinom ist eine sehr aggressive Hautkrebsform, die sich relativ schnell in andere Körperregionen ausbreitet, wenn sie nicht frühzeitig korrekt diagnostiziert und adäquat behandelt wird.“ Die Prognose des MCC bei fortgeschrittener Erkrankung ist auch beim Einsatz aggressiver Chemotherapien schlecht: Weniger als die Hälfte der betroffenen Patienten mit mMCC überlebt länger als 1 Jahr (9).
 
„Die Therapieoptionen beim mMCC sind bislang stark eingeschränkt und nicht speziell auf diese Erkrankung ausgelegt“, erläuterte Becker. Ergänzend zu einer chirurgischen Intervention wurden bislang beim mMCC neben der Strahlentherapie vor allem systemische Chemotherapien eingesetzt. Diese weisen zwar Ansprechraten von bis zu 50-70% auf, sind jedoch mit einer kurzen Ansprechdauer von im Median 3-4 Monaten verbunden (10) und gehen zudem aufgrund toxischer Nebenwirkungen mit einer Todesrate von 4-7% einher (10,11,12,13).


Avelumab: Effektive Wirksamkeit bei dualem Wirkansatz

In der offenen, einarmigen, multizentrischen Zulassungsstudie JAVELIN Merkel 200 wurden in der ersten Kohorte bislang 39 Patienten untersucht, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten und im Median seit 8,1 Wochen behandelt wurden (1,5). Die zweite Kohorte umfasste 88 Patienten mit histologisch bestätigtem mMCC, deren Erkrankung unter oder nach einer Chemotherapie fortgeschritten war (1).
 
Für 29 Patienten der ersten Kohorte, die Avelumab länger als 6 Wochen erhielten, wurden erste Daten zur Wirksamkeit veröffentlicht: Die Ansprechrate bei Patienten, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten, betrug 62,1% (95%-KI: 42,3-79,3%). Davon lag bei 13,8% eine Vollremission und bei 48,3% eine Teilremission vor (1,5).
 
Die Ergebnisse aus der zweiten Kohorte mit 88 Patienten zeigen, dass insgesamt 33,0% auf die Therapie mit Avelumab ansprachen (95%-KI: 23,3-43,8%), davon wurde bei 11,4% eine Vollremission und bei 21,6% eine Teilremission erzielt. Das Tumoransprechen war anhaltend, die Ansprechdauer betrug bei 93% der Patienten mindestens 6 Monate und bei 71% mindestens 12 Monate; insgesamt reichte sie von 2,8 Monaten bis über 24,9 Monate. Das progressionsfreie Überleben (PFS***) lag nach 6 Monaten bei 40% und nach 12 Monaten bei 29% (1). „Die Patienten profitierten dabei unabhängig vom PD-L1-Status von der Therapie mit Avelumab“, sagte Kiecker.
 
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 15% der Patienten) waren Fatigue (32,4%), Übelkeit (25,1%), Diarrhö (18,9%), verminderter Appetit (18,4%), Obstipation (18,4%), infusionsbedingte Reaktionen (17,1%), Gewichtsabnahme (16,6%) und Erbrechen (16,2%) (1,4,5).
 
Avelumab verfügt über einen dualen Wirkansatz. Der Wirkstoff bindet spezifisch an den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1), der häufig auf Tumorzellen exprimiert wird. Durch die Bindung an PD-L1 hindert Avelumab Tumorzellen daran, PD-L1 als Schutz vor der Erkennung durch weiße Blutkörperchen wie z.B. tumorspezifischen T-Zellen zu nutzen. Dadurch wird der Tumor den Anti-Tumor-Reaktionen der Immunzellen wieder zugänglich gemacht. Zudem konnte in präklinischen Studien nachgewiesen werden, dass Avelumab eine direkte Tumorzelllyse induzieren kann. Diese wird durch Natürliche Killerzellen vermittelt und beruht auf einer ADCC (1,2,3). „Wie die Zulassungsstudie zeigt, erweist sich das Wirkprinzip von Avelumab beim metastasierten Merkelzellkarzinom als effektiv“, betonte Kiecker mit Blick auf die Studiendaten.
 
*PD-L1 = Programmed Death Ligand 1
**ADCC = Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity
***PFS = Progression-free Survival

Quelle: Merck und Pfizer

Literatur:

(1) Fachinformation BAVENCIO® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: September 2017.
(2) Heery CR et al. Lancet Oncol. 2017;18:587-598.
(3) Hamilton G et al. Expert Opin Biol Ther. 2017;17(4):515-523.
(4) Kaufman HL et al. Lancet Oncol. 2016;17(10):1374-1385.
(5) D’Angelo SP et al. J Clin Oncol. 2017. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9530.
(6) National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/types/skin/patient/merkel-cell-treatment-pdq. Letzter Zugriff August 2017.
(7) Duprat J et al. Clinics. 2011;66(10):1817-1823.
(8) Die Online Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Umweltmedizin. https://www.enzyklopaedie-dermatologie.de/dermatologie/merkelzell-karzinom-2454. Letzter Zugriff August 2017.
(9) Lemos B et al. J Am Acad Derm. 2010;63(5):75-761.
(10) Voog E et al. Cancer. 1999;85(12):2589-2595.
(11) Rabinowits G. Cancers. 2014;6(2):1180-1194.
(12) Iyer JG et al. Cancer Med. 2016;5(9):2294-2301.
(13) Tai PT et al. J Clin Oncol. 2000;18(12):2493‒2499.


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