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Medizin

20. April 2020 Ausblick auf künftige therapeutische Optionen in der CLL-Erstlinientherapie

Die Frage nach der adäquaten Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) für den jeweiligen Patienten war Thema eines Symposiums auf dem DKK. Prof. Dr. Clemens Wendtner, München, stellte die Datenlage zur Erstlinientherapie anhand aktueller Ergebnisse vor.
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Für eine CLL-Behandlung gibt es unterschiedliche therapeutische Optionen. Der Fokus liege laut Wendtner auf den 3 Zielstrukturen Bruton-Tyrosinkinase (BTK), Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und B-cell lymphoma 2-Protein (BCL2). „Mit diesen drei Targets lässt sich bei CLL-Patienten therapeutisch sehr viel bewirken“, sagte er. Er nannte als Beispiele die BTK-Inhibitoren Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib, die PI3K-Inhibitoren Idelalisib, Duvelisib sowie den BCL2-Inhibitor Venetoclax. Orientierung bei der Entscheidung, welche Erstlinientherapie der CLL gewählt werden soll, bietet z.B. die Onkopedia-Leitlinie. Doch seit deren letzter Aktualisierung im April 2019 kamen einige Erweiterungen hinzu. So wurde beispielsweise im August 2019 von der Europäischen Kommission Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab für zuvor unbehandelte erwachsene CLL-Patienten zugelassen sowie die Kombination Venetoclax + Obinutzumumab im März 2020. Wendtner stellte Ergebnisse weiterer Kombinationen, die in Studien mit Patienten mit bisher unbehandelter CLL getestet wurden, vor.
 
In der E1912-Studie wurde Ibrutinib + Rituximab (IR) gegen eine aggressive Chemoimmuntherapie mit FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) bei eher fitteren Patienten ohne 17p-Deletion getestet. Das Update vom ASH 2019 zeigte nach einem medianen Follow-up von 45 Monaten, dass IR bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) FCR überlegen war (HR=0,39; 95%-KI: 0,26-0,57; p<0,0001). Bei Patienten mit mutiertem IGHV gab es keinen Unterschied (HR=0,42; 95%-KI: 0,16-1,16; p=0,086), bei unmutiertem IGHV-Status jedoch einen deutlichen Unterschied zugunsten von IR (HR=0,28; 95%-KI: 0,17-0,48; p<0,0001). „Nach diesen 4-Jahres-Follow-up-Daten mit einer 70%igen Risikoreduktion könnte man diskutieren, ob man die Chemoimmuntherapie für Patienten mit unmutiertem IGHV aus der Leitlinie streiche“, so Wendtner. Für IGHV-mutierte Patienten sehe er immer noch einen Stellenwert für die Chemoimmuntherapie, da sie keine Dauertherapie darstelle wie Tyrosinkinasehemmer, sondern auf 6 Monate zeitlich befristet sei.

Die Ergebnisse der CLL14-Studie haben gezeigt, dass auch mit neuen Substanzen eine zeitlich befristete Therapie möglich ist. Die Behandlung mit 6 Zyklen Venetoclax + Obinutuzumab, gefolgt von 6 Zyklen Venetoclax-Monotherapie endet nach 12 Monaten. Im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab, gefolgt von Chlorambucil mono erreichten Patienten unter der Kombination BCL2-Inhibitor + Anti-CD20-Antikörper nach einem medianen Follow-up von 39,6 Monaten ein längeres PFS (HR=0,31; 95%-KI: 0,22-0,44; p<0,0001), die 3-Jahres-PFS-Raten betrugen 82% vs. 50%. Ein Grund für die deutliche Überlegenheit im Vergleich zur Chemo-Immuntherapie liegt laut Wendtner darin, dass bei einer sehr hohen Fraktion an Patienten keine minimale Resterkrankung (MRD < 10-4) mehr nachweisbar ist (76% vs. 35%). Seit März 2020 ist das zeitlich begrenzte Chemotherapie-freie Regime Venetoclax + Obinutuzumab für erwachsene CLL-Patienten in der Erstlinie zugelassen. Wendtner rechnet damit, dass Venetoclax + Obinutuzumab in der neuen Onkopedia-Leitlinie Ibrutinib +/- Obinutuzumab parallel gesetzt werden wird.

Im Vergleich zu Ibrutinib ist das Kinaseninhibitionsprofil von Zweit- und Drittgenerations-BTK-Inhibitoren selektiver und es gibt bereits erste große Phase-III-Studien mit Inhibitoren der neueren Generation. Wirksamkeit und Sicherheit von Acalabrutinib wurde in der ELEVATE-TN-Studie untersucht. Die erste Interimsanalyse nach einem medianen Follow-up von 28,3 Monaten, die beim ASH 2019 vorgestellt wurde, zeigte, dass Acalabrutinib sowohl in Kombination mit Obinutuzumab (HR=0,10) als auch als Monotherapie (HR=0,20) hinsichtlich des PFS der Chemoimmuntherapie klar überleben war, mit einer 90 bzw. 80%igen Risikoreduktion für Progression oder Tod. Die 2-Jahres-PFS-Rate betrugen unter Acalabrutinib + Obinutuzumb 93%, unter Acalabrutinib-Monotherapie 87% und unter Chlorambucil + Obinutzumab 47%. „Über alle Subgruppen hinweg ist eine deutliche Überlegenheit für Acalabrutinib-basierte Therapien gegenüber Chlorambucil + Obinutuzumab zu verzeichnen“, so Wendtner. Im November 2019 gab es bereits ein positives Votum der FDA für Acalabrutinib. Für Deutschland rechne Wendtner im Laufe des Jahres mit einer Zulassung durch die EMA.

Erste Daten zu Zanabrutinib, der in der SEQUOIA-Studie bei therapienaiven CLL-Patienten mit 17p-Deletion untersucht wird, sähen vielversprechend aus, meinte Wendtner.  

Desweiteren gibt es Studien zu verschiedenen Kombination. Mit Ibrutinib + Venetoclax erreichten nach 2 Jahren 75% der Patienten eine MRD-Negativität. In der CLL17-Studie, die im dritten Quartal 2020 starten soll, wird Ibrutinib mono vs. Venetoclax + Obinutuzumb vs. Venetoclax vs. Ibrutinib getestet. Diskutiert werde laut Wendtner auch, CAR-T-Zellen in der frühen Phase zu testen. Die Therapieoptionen werden sich also erweitern.

Dr. Ingo Schwaner, Berlin, gab zu bedenken, dass 75% der CLL-Patienten über 65 Jahre alt sind und Komorbiditäten aufweisen. Deshalb seien auch die Nebenwirkungen bei der Wahl der Therapie zu beachten. Eine typische Nebenwirkung von Venetoclax ist die Hämatotoxizität. Grad-3/4-Nebenwirkungen treten bei knapp 50% der Patienten auf, ca. 18% haben ein Infektionsrisiko. „Das Hauptrisiko ist eine Neutropenie und evtl. auch Infektionen“, so Schwaner. Bei Ibrutinib steht v.a. die kardiale Toxizität (Vorhofflimmern, Hypertonus)  im Vordergrund. Bei Acalabrutinib sind die kardialen Nebenwirkungen geringer, neu im Vergleich zu den anderen beiden Substanzen sei laut Schwaner, dass häufig Kopfschmerzen aufträten. „Bei den neuen Therapiemöglichkeiten müssen wir nicht nur über die Effektivität Bescheid wissen, sondern auch die spezifischen Nebenwirkungsprofile kennen und bei der Therapieentscheidung  zusammen mit den Komorbiditäten berücksichtigen“, schloss Schwaner.

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Quelle: Symposium „Die Qual der Wahl? Differenzierte Betrachtung therapeutischer Optionen in der CLL“, DKK, 20.02.2020, Berlin; Veranstalter: AstraZeneca


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