Medizin
23. Januar 2019 ASH-Update zum MM: Zugelassene Daratumumab-Kombinationen zeigen anhaltenden PFS-Vorteil in Erst- und Zweitlinie
ALCYONE: Signifikant geringeres Progressionsrisiko in der Erstlinientherapie*
Unter Daratumumab in Kombination mit VMP (D-VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednison)) war das Progressions- und Sterberisiko nach einer medianen Beobachtungszeit von fast 28 Monaten signifikant um 57% geringer als unter VMP (1). Das mediane PFS war bzw. wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht (vs. 19,1 Monate im VMP-Arm; HR=0,43; 95%-KI: 0,35-0,54; p<0,0001) (1). Ein signifikanter PFS-Benefit zeigte D-VMP auch bei Patienten mit einem Mindestalter von 75 Jahren (1). In dieser präspezifizierten Subgruppe war das Progressions- und Sterberisiko fast um die Hälfte verringert gegenüber dem Kontroll-Arm (medianes PFS: 32,2 vs. 20,1 Monate; HR=0,51; 95%-KI: 0,34-0,75) (1). Auf die Therapie mit D‑VMP sprachen über 9 von 10 Patienten an (1). Knapp ein Viertel von ihnen zeigte ein stringentes vollständiges Ansprechen** (sCR) – nahezu 3x mehr Patienten verglichen mit dem VMP-Arm (1).
Daratumumab ab der Zweitlinie (D-Rd bzw. D-Vd): anhaltende überlegene Wirksamkeit gegenüber jeweiliger Vergleichstherapie
Daratumumab erwies sich in puncto PFS auch über einen längeren Zeitraum in Kombination mit Rd (D‑Rd (Lenalidomid, Dexamethason)) bzw. mit Vd (D-Vd (Bortezemib, Dexamethason)) gegenüber dem jeweiligen Kontroll-Arm (Rd bzw. Vd) als signifikant überlegen (2,3). Das mediane Follow-up betrug in den aktuellen Analysen der entsprechenden Phase-III-Studien POLLUX und CASTOR 44,3 Monate bzw. 40 Monate (2,3). Eingeschlossen waren erwachsene Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem MM (r/r MM), die mind. eine Vortherapie erhalten hatten (2,3).
Unter D-Rd war das Progressions- und Sterberisiko um 56% geringer gegenüber Rd (medianes PFS: 44,5 Monate vs. 17,5 Monate; HR=0,44; 95%-KI: 0,35-0,55; p<0,0001) (2). Auf die Behandlung mit D-Rd sprachen mehr als 9 von 10 Patienten an (2). Über die Hälfte von ihnen, und damit mehr als doppelt so viele Patienten wie im Kontroll-Arm, zeigte ein komplettes Ansprechen (CR/sCR) (2). Fast ein Drittel der Teilnehmer im D‑Rd-Arm erreichte MRD-Negativität (Schwellenwert: 10-5) – 6x mehr Patienten als im Rd-Arm (2).
Unter D-Vd wiesen die Patienten ein um fast 70% geringeres Risiko eines Progresses auf gegenüber Vd (medianes PFS: 16,7 Monate vs. 7,1 Monate; HR=0,31; 95%-KI: 0,25-0,40; p<0,0001) (3). Ein PFS-Benefit unter D-Vd war unabhängig vom zytogenetischen Risiko*** der Studienteilnehmer, wie eine präspezifizierte Subgruppenanalyse ergab (3). 85% der Patienten unter D-Vd sprachen auf die Therapie an, wobei im Vergleich zum Vd-Arm 3x mehr Teilnehmer ein komplettes Ansprechen (CR/sCR) zeigten (30% vs. 10%; p<0,0001) (3). Das tiefere Ansprechen unter D-Vd war mit einem 7x höheren Anteil an Patienten mit MRD-Negativität assoziiert (14% vs. 2%; p<0,000001) (3).
Unerwünschte Ereignisse, die in den längeren Beobachtungszeiträumen der Studien ALCYONE, CASTOR und POLLUX unter Daratumumab eintraten, stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Antikörpers überein (1-4). Somit untermauern die aktuellen Ergebnisse vom ASH die Relevanz von Daratumumab in der Erst*- und Zweitlinientherapie des MM.
* Beim neu diagnostizierten MM in Kombination mit VMP bei Patienten, die nicht zur autologen Stammzelltransplantation geeignet sind
** definiert als komplettes Ansprechen und normale dFLC-Ratio sowie Abwesenheit klonaler Plasmazellen gemäß Immunhistochemie, Immunfluoreszenz oder Durchflusszytometrie mittels zwei bis vier Farben
*** t(4;14)-, t(14;16)- und/oder del(17p)-Chromosomenaberrationen
Unter Daratumumab in Kombination mit VMP (D-VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednison)) war das Progressions- und Sterberisiko nach einer medianen Beobachtungszeit von fast 28 Monaten signifikant um 57% geringer als unter VMP (1). Das mediane PFS war bzw. wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht (vs. 19,1 Monate im VMP-Arm; HR=0,43; 95%-KI: 0,35-0,54; p<0,0001) (1). Ein signifikanter PFS-Benefit zeigte D-VMP auch bei Patienten mit einem Mindestalter von 75 Jahren (1). In dieser präspezifizierten Subgruppe war das Progressions- und Sterberisiko fast um die Hälfte verringert gegenüber dem Kontroll-Arm (medianes PFS: 32,2 vs. 20,1 Monate; HR=0,51; 95%-KI: 0,34-0,75) (1). Auf die Therapie mit D‑VMP sprachen über 9 von 10 Patienten an (1). Knapp ein Viertel von ihnen zeigte ein stringentes vollständiges Ansprechen** (sCR) – nahezu 3x mehr Patienten verglichen mit dem VMP-Arm (1).
Daratumumab ab der Zweitlinie (D-Rd bzw. D-Vd): anhaltende überlegene Wirksamkeit gegenüber jeweiliger Vergleichstherapie
Daratumumab erwies sich in puncto PFS auch über einen längeren Zeitraum in Kombination mit Rd (D‑Rd (Lenalidomid, Dexamethason)) bzw. mit Vd (D-Vd (Bortezemib, Dexamethason)) gegenüber dem jeweiligen Kontroll-Arm (Rd bzw. Vd) als signifikant überlegen (2,3). Das mediane Follow-up betrug in den aktuellen Analysen der entsprechenden Phase-III-Studien POLLUX und CASTOR 44,3 Monate bzw. 40 Monate (2,3). Eingeschlossen waren erwachsene Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem MM (r/r MM), die mind. eine Vortherapie erhalten hatten (2,3).
Unter D-Rd war das Progressions- und Sterberisiko um 56% geringer gegenüber Rd (medianes PFS: 44,5 Monate vs. 17,5 Monate; HR=0,44; 95%-KI: 0,35-0,55; p<0,0001) (2). Auf die Behandlung mit D-Rd sprachen mehr als 9 von 10 Patienten an (2). Über die Hälfte von ihnen, und damit mehr als doppelt so viele Patienten wie im Kontroll-Arm, zeigte ein komplettes Ansprechen (CR/sCR) (2). Fast ein Drittel der Teilnehmer im D‑Rd-Arm erreichte MRD-Negativität (Schwellenwert: 10-5) – 6x mehr Patienten als im Rd-Arm (2).
Unter D-Vd wiesen die Patienten ein um fast 70% geringeres Risiko eines Progresses auf gegenüber Vd (medianes PFS: 16,7 Monate vs. 7,1 Monate; HR=0,31; 95%-KI: 0,25-0,40; p<0,0001) (3). Ein PFS-Benefit unter D-Vd war unabhängig vom zytogenetischen Risiko*** der Studienteilnehmer, wie eine präspezifizierte Subgruppenanalyse ergab (3). 85% der Patienten unter D-Vd sprachen auf die Therapie an, wobei im Vergleich zum Vd-Arm 3x mehr Teilnehmer ein komplettes Ansprechen (CR/sCR) zeigten (30% vs. 10%; p<0,0001) (3). Das tiefere Ansprechen unter D-Vd war mit einem 7x höheren Anteil an Patienten mit MRD-Negativität assoziiert (14% vs. 2%; p<0,000001) (3).
Unerwünschte Ereignisse, die in den längeren Beobachtungszeiträumen der Studien ALCYONE, CASTOR und POLLUX unter Daratumumab eintraten, stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Antikörpers überein (1-4). Somit untermauern die aktuellen Ergebnisse vom ASH die Relevanz von Daratumumab in der Erst*- und Zweitlinientherapie des MM.
* Beim neu diagnostizierten MM in Kombination mit VMP bei Patienten, die nicht zur autologen Stammzelltransplantation geeignet sind
** definiert als komplettes Ansprechen und normale dFLC-Ratio sowie Abwesenheit klonaler Plasmazellen gemäß Immunhistochemie, Immunfluoreszenz oder Durchflusszytometrie mittels zwei bis vier Farben
*** t(4;14)-, t(14;16)- und/oder del(17p)-Chromosomenaberrationen
Quelle: Janssen
Literatur:
(1) Dimopoulos MA et al. ASH 2018, Abstract 156.
(2) Bahlis N et al. ASH 2018, Abstract 1996.
(3) Mateos MV et al. ASH 2018, Abstract 3270.
(4) Aktuelle Darzalex®-Fachinformation.
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