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Medizin
18. Dezember 2013

ASH 2013: 4-Jahres-Follow-up zeigt ein schnelles und tiefes Ansprechen von Dasatinib in der Erstlinie bei CML

Bristol-Myers Squibb und Otsuka America Pharmaceutical, Inc. gaben im Rahmen der 55. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans die vierjährigen Follow-up-Daten der Phase-III-Studie DASISION bekannt (1). Auch nach vier Jahren führt die Therapie mit Dasatinib (SPRYCEL®) zu schnelleren und tieferen Ansprechraten im Vergleich zu Imatinib auf zytogenetischer (Complete Cytogenic Response, CCyR) und molekularer Ebene (Major Molecular Response, MMR). Das nach Leitlinien optimale molekulare Ansprechen (BCR-ABL ≤ 10%) wurde mit Dasatinib nach drei Monaten bei 84% erreicht (vs. 64% unter Imatinib) und war mit einem verbesserten Langzeitüberleben assoziiert (1). Das Verträglichkeitsprofil entsprach dabei zuvor beobachteten Ergebnissen innerhalb dieses Patientenkollektivs. Die DASISION-Studie untersucht Dasatinib 100 mg einmal täglich versus Imatinib 400 mg einmal täglich in der Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML).

Nach vier Jahren wurde bei 76% der mit Dasatinib behandelten Patienten und bei 63% der mit Imatinib behandelten Patienten ein gutes molekulares Ansprechen (MMR) erreicht.* Zudem erreichten 84 % der Patienten unter Dasatinib ein BCR-ABL-Level von ≤ 10% nach drei Monaten, unter Imatinib waren es lediglich 64%. In den Therapieleitlinien wird dies als optimales molekulares Ansprechen definiert (ELN-Therapieempfehlungen, European LeukemiaNet 2013) (2). Patienten in beiden Therapiearmen, die dieses Ansprechen nach drei Monaten erreichten, wiesen ein verbessertes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach vier Jahren auf als Patienten, die diesen Wert nicht erreichten. Nach vier Jahren waren 67% der Patienten unter Dasatinib (n = 172) und 65% der Patienten unter Imatinib (n = 168) weiterhin in Behandlung. Die meisten arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse traten innerhalb des ersten Behandlungsjahres auf. Das Verträglichkeitsprofil blieb über vier Jahre konstant.

Unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 10 % der mit Dasatinib behandelten Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der chronischen Phase auftraten, waren Myelosuppression, Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss und Oberflächenödeme), Diarrhö, Kopfschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Ausschlag und Übelkeit. Unter den Dasatinib-behandelten Patienten war das häufigste unerwünschte Ereignis (Grad drei oder vier) anormale hämatologische Laborwerte, die innerhalb des ersten Jahres auftraten.

"Diese Ergebnisse basieren auf dem vierjährigen Follow-up bei Patienten und liefern erweiterte Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dasatinib bei neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CP-CML", sagte Dr. Jorges E. Cortes, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. „Die Daten bieten zudem wichtige Hinweise über den potenziellen Einfluss, den ein frühes Ansprechen auf die Langzeitprognose haben könnte."

"Diese Langzeitanalyse unserer Zulassungsstudie der Phase III liefert weitere Beweise für die nachhaltige Wirksamkeit von Dasatinib in der Erstlinientherapie und erweitert unser Verständnis über die Verträglichkeit bei Patienten, die über mehrere Jahre therapiert werden", so Michael Giordano, Senior Vice President, Head of Development Oncology & Immunology, Bristol-Myers Squibb. "Dasatinib bleibt eine wichtige Therapie für viele CML-Patienten, und wir sind entschlossen, die Forschung im Bereich CML mit dem Ziel voranzutreiben, die Therapieergebnisse der Patienten zu verbessern." Erste Daten aus SIMPLICITY, einer laufenden Beobachtungs-Kohortenstudie mit erwachsenen, neu diagnostizierten CML-Patienten in der chronischen Phase, die Dasatinib, Imatinib oder Nilotinib in der Erstlinientherapie in den USA oder Europa erhalten, wurden ebenfalls auf dem ASH-Kongress präsentiert. Primärer Studienendpunkt ist, die Wirksamkeit dieser drei Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) in der klinischen Praxis zu untersuchen. Die Ausgangsdaten der Studienkohorte wurden im Rahmen einer Postersession vorgestellt (Abstract #4026).

Weitere Ergebnisse des DASISION Follow-up über vier Jahre

In der DASISION-Studie waren nach vier Jahren 67% der Patienten unter Dasatinib (n = 172) und 65% der Patienten unter Imatinib (n = 168) weiterhin in Behandlung. Nach vier Jahren hatten 53% der Patienten unter Dasatinib versus 42% der Patienten unter Imatinib eine tiefe molekulare Remission MR4 erreicht. 37% der Patienten unter Dasatinib erreichten eine MR4,5 versus 30% der Patienten unter Imatinib (3). Bei Patienten mit MMR lag die mediane Zeit bis zum Erreichen der MMR unter Dasatinib bei 9,2 und unter Imatinib bei 15 Monaten. Innerhalb der vier Jahre trat eine Transformation in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise bei 12 Patienten unter Dasatinib und bei 18 Patienten unter Imatinib auf. In beiden Armen lag das progressionsfreie Überleben nach vier Jahren bei 90%. Das Gesamtüberleben betrug 93% unter Dasatinib- bzw. 92% unter Imatinib-Therapie.

Basierend auf einer exploratorischen Analyse erreichten in dieser Studie 84% der Patienten unter Dasatinib versus 64% der Patienten unter Imatinib ein optimales molekulares Ansprechen nach drei Monaten gemäß den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) 2013 (BCR-ABL ≤ 10%). Im Dasatinib-Arm lag die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) nach vier Jahren bei Patienten mit einem BCR-ABL-Wert ≤ 10% nach drei Monaten im Vergleich zu Patienten, die diesen Wert nicht erreichten bei 92% versus 67% (p = 0,0004) bzw. 95 % versus 83% (p = 0,0092). Im Imatinib-Arm lagen die PFS-Raten entsprechend bei 95% vs. 70 % (p < 0,0001), bzw. OS bei 96% vs. 84% (p = 0,0021). Ein optimales molekulares Ansprechen nach sechs Monaten erreichten 69% der Patienten unter Dasatinib versus 49 % der Patienten unter Imatinib (BCR-ABL ≤ 1%). Nach 12 Monaten wurde bei 46% der Patienten unter Dasatinib versus 30% der Patienten unter Imatinib ein optimales molekulares Ansprechen erreicht (BCR-ABL ≤0,1%).

MR4 wird definiert als eine 4-Log-Reduktion des BCR-ABL-Werts gegenüber Ausgangswert, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,01% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen.
MR4,5 wird definiert als eine 4,5-Log-Reduktion des BCR-ABL-Werts gegenüber Ausgangswert, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,0032% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen.
* "Majores" gutes molekulares Ansprechen (Major molecular response, MMR) wird definiert als BCR-ABL-Wert von ≤ 0,1% (3-Log Reduktion). Der statistische Vergleich der MMR-Raten wurde nur zum Zeitpunkt des primären Studienendpunkts durchgeführt (cCCyR innerhalb von
12 Monaten).

Literaturhinweis:
(1) Cortes JE et al., Four-Year (Yr) Follow-Up Of Patients (Pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) Receiving Dasatinib Or Imatinib: Efficacy Based On Early Response, ASH 2013, Abstract #653.
(2) Baccarani M et al., Blood 2013, 122:872-884
(3) Fachinformation SPRYCEL®, Stand: Juli 2013
(4) Kantarjian H et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010; 362:2260-2270.

Quelle: Bristol-Myers Squibb


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