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Medizin

03. Juli 2020 ASCO und EHA 2020: Langzeitdaten der ADMIRAL-Studie zu Gilteritinib bei AML-Patienten

Seit Ende 2019 ist Gilteritinib als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (r/r-AML) mit einer FLT3-Mutation zugelassen. Der G-BA bescheinigte einen beträchtlichen Zusatznutzen von Gilteritinib aufgrund des signifikanten Vorteils von Gilteritinib im Gesamtüberleben im Vergleich zur Salvage-Chemotherapie auf Grundlage der Phase-III-Studie ADMIRAL (1 ,2). Zum diesjährigen ASCO und EHA wurde nun ein Update dieser Daten mit längerer Nachbeobachtungszeit von 29,2 Monate präsentiert (3, 4).
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Gilteritinib (XOSPATATM), ein FLT3- und AXL-Inhibitor, ist das erste und derzeit einzige Arzneimittel, das als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer FLT3-Mutation in Europa zugelassen ist. Zur Behandlung wurden hier bislang primär Chemotherapieregime eingesetzt. In der Zulassungsstudie ADMIRAL zeigte Gilteritinib einen statistisch signifikanten Vorteil im medianen Gesamtüberleben im Vergleich zu Salvage-Chemotherapien (2). Im Rahmen der diesjährigen Kongresse ASCO und EHA wurden Daten zu Patienten mit Langzeit-Überleben (OS ≥ 18 Monate) sowie zur Sicherheit von Gilteritinib bei Gabe über ein Jahr hinaus präsentiert. Die mittlere
Nachbeobachtungszeit für das Gesamtüberleben lag bei 29,2 Monaten (3, 4). So lebten Patienten unter Gilteritinib-Therapie mit einem mOS von 9,3 Monaten länger im Vergleich zu Salvage-Chemotherapien (5,6 Monate); HR=0,679; 95%-KI: 0,527-0,875; p=0,0026 (3, 4).

Signifikanter Überlebensvorteil

„Zusätzlich zu den OS-Daten, die mit der vorangegangenen Analyse (2) der Zulassungsstudie vergleichbar sind“, so Gudrun Maechler, Astellas, „wurde hier der Fokus auf Patienten mit Langzeit-Überleben (definiert als Patienten mit OS ≥ 18 Monate) gelegt. Nach 18 Monaten war fast jeder 3. Patient (27%) im Gilteritinib-Arm noch am Leben, im Vergleich zu 15% im Salvage-Chemotherapie-Arm“ (3, 4).
Insgesamt 63 Patienten unter Gilteritinib-Behandlung hatten ein OS ≥ 18 Monate (mittlere Exposition, 17,6 Monate (IQR, 3,1-25,7 Monate)), dazu gehörten insbesondere Patienten mit FLT3-ITD- (87%) oder FLT3-TKD-Mutationen (8%), primär refraktärer AML (40%) sowie einer niedrigen (62%) oder hohen (38 %) FLT3-Allel-Ratio. Ein hoher Anteil dieser Langzeit (LT)-Überlebenden erreichte eine Remission vor der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) mit CR, CR/CRh und zusammengesetzten, vollständigen Remission (CRc) von 31,7%, 47,6% bzw. 71,4%. Die Gesamt-Ansprechrate (ORR) lag bei 85,7% (3, 4).

UEs

Nach im Mittel 3,5 Monaten unterzogen sich 35 (56%) dieser 63 Patienten einer HSZT. Bei 25 (71%) dieser Patienten wurde nach der HSZT die Gilteritinib-Therapie wieder aufgenommen. Von den 28 Patienten, die sich keiner HSZT unterzogen, erhielten 15 (54%) Gilteritinib für ≥ 18 Monate (3, 4). Während der ersten 12 Monate der Behandlung waren häufige unerwünschte Ereignisse (UE), die bei ≥ 30% der Patienten auftraten, Anämie (46,7%), febrile Neutropenie (45,5%), Pyrexie (42,3%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (40,7%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (39,4%), Durchfall (32,1%), Übelkeit (31,7%) und Verstopfung (30,5%). Bei einer über 12 Monate andauernden Gilteritinib-Therapie waren UEs, die bei ≥ 20% der Patienten auftraten, Diarrhöe (28,0%), Anämie (22,0%), Dyspnoe (22,0%), Husten (22,0%), Lungenentzündung (22%) sowie Pyrexie und
Infektionen der oberen Atemwege (jeweils 20,0%) (3, 4).

Verlängerte Remission

Die Ergebnisse dieser Follow-Up Beobachtung der ADMIRAL-Studie deuten darauf hin, dass FLT3mut+ r/r-AML-Patienten, die Gilteritinib nach einer Standard-Vortherapie erhielten, eine verlängerte Remission mit Langzeitüberleben zeigen. Zudem hat sich Gilteritinib in Bezug auf das Überleben gegenüber den Standard-Chemotherapie-Optionen als überlegen erwiesen, so das Fazit der Autoren (3, 4). Im Vergleich zum ersten Jahr der Gilteritinib-Therapie gab es einen Rückgang der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, ohne dass neue klinisch bedeutsame Sicherheitssignale auftraten (3, 4).

Zulassung und Verfügbarkeit

Gilteritinib ist als Orphan Drug in der Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation angezeigt (5, 6). Von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) wurde Gilteritinib im Oktober 2019 in einem beschleunigten Verfahren zugelassen (6). Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der aktuellen Fachinformation (5).

Quelle: Astellas

Literatur:

(1)   G-BA. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Gilteritinib (rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie mit FLT3-Mutation). Verfügbar unter: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-6563/2020-05-14_AM-RL-XII_Gilteritinib_D-503_TrG.pdf. Letzter Zugriff im Juni 2020
(2)   Perl AE et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019; 381(18): 1728-40
(3)   Perl AE et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 7514); Presented at ASCO 2020: Poster and Poster discussion
(4)   Perl AE. EHA 2020, EP543 Abstract and Poster
(5)   Fachinformation XOSPATATM, aktueller Stand
(6)   European Commission. Union Register of medicinal products for human use. Verfügbar unter: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1399.htm. Letzter Zugriff im Juni 2020.


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