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Medizin

12. Juni 2020 AML: Vorteile für ältere Patienten durch neue Substanzen

"Das Überleben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich zwar verbessert, doch gerade Ältere haben nach wie vor eine schlechte Prognose", sagte Prof. Dr. Hagop Kantarjian, Texas, USA. Die 5-Jahres-Überlebensrate der AML liegt insgesamt bei 28,3%, neu diagnostizierte AML-Patienten über 60 Jahre haben jedoch eine 5-Jahres-OS-Rate von nur 13%, so Kantarjian. Vom European Leukemia NET (ELN) als ungünstig klassifizierte genetische Subtypen kommen bei erhöhtem Lebensalter öfter vor, so Kantarjian. Da sich vormals ungünstige molekulare Subgruppen nun mit Target-Therapie adressieren lassen, wandelt sich die Prognoseeinschätzung. "So ist z.B. nach der ELN-Klassifikation von 2017 die Prognose von FLT3-ITD high-Patienten sehr ungünstig (1), dies hat sich geändert  mit der Zulassung von FLT3-Inhibitoren. Da man die Biologie der Erkrankung intensiv erforscht, werden weitere Targets adressierbar."
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Auszug aus der ELN-Klassifikation von 2017
günstig: t(8;21), NPM1-Mutation OHNE FLT3-ITD
intermediär: NPM1 und FLT3-ITD high
ungünstig: Wildtyp NPM1 und FLT3-ITD high


Die ELN-Leitlinien stratifizieren AML-Patienten nach 2 Kategorien: Eignung des Patienten für eine intensive Induktionschemotherapie oder nicht dafür geeignet. Die transplantationsgeeigneten Patienten erhalten eine 7+3 Induktionstherapie und zur Konsolidierung Chemotherapie oder Stammzelltransplantation. Die nicht-transplantationsgeeigneten sollen LDAC (low-dose Cytarabin) oder hypomethylierende Substanzen (HMA) bzw. best supportive care erhalten (1).

"Die Therapielandschaft hat sich seit 7+3, das in den 1970er Jahren aufkam, erweitert. Der Weg ging über die intensive Konsolidierungstherapie zu FLT3-Inhibitoren, IDH-Inhibitoren, Venetoclax, Glasdegib und Gemtuzumab ozogamicin (GO), und dieser Weg ist noch lange nicht zuende", so Kantarjian.

Für eine optimierte künftige Therapie müsse neben dem Assessment der Patientencharakteristika wie Alter (Fokus auf dem biologischen Alter), Performance-Status, Komorbiditäten und vorangegangene Chemo- oder Radiotherapie auch die zugrundeliegende genetische Charakteristik der AML schnell erfasst werden. Bei den nicht für eine intensive Induktionstherapie geigneten Patienten,  sagte er, könnte eine künftige Therapieentscheidung anschließend folgendermaßen aussehen, ausgehend von dem zugrundeliegenden Molekularprofil:

Bei vorhandener FLT3-Mutation:
FLT3-Inhibitor +/- HMA +/- Venetoclax*

Bei IDH1/2-Mutation:
IDH1/2-Inhibitor* +/- HMA +/- Venetoclax*

Andere:
HMA + Venetoclax* oder LDAC + Venetoclax* oder LDAC + Glasdegib*
(*diese Substanzen sind noch nicht von der EMA zugelassen).

Hinsichtlich des Therapieziels – eine Remission zu induzieren und zu erhalten hin zur potenziellen Heilung – favorisiere er persönlich die Triplett-Therapie, so Kantarjian.


Apoptose-Evasion der Tumorzellen adressieren

Ein wesentlicher Therapiefortschritt bei der AML für ältere Patienten, die Mehrheit der Betroffenen, wurde mit den 3 Substanzen erzielt, die die Apoptose-Evasion der Tumorzellen unterbinden, Venetoclax, Glasdegib und CC-486, sagte Dr. Andrew Wei, Melbourne, Australien.

Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax, so Wei, konnte in der VIALE-A-Studie für nicht für eine intensive Therapie infrage kommende AML-Patienten in Kombination mit Azazitidin vs. Placebo + Azazitidin eine statistische Verbesserung beider primärer Endpunkte zeigen (2): das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 14,7 Monate vs. 9,6 Monaten unter Azacitidin + Placebo (HR=0,66; 95%-KI: 0,52-0,85; p<0,001), was einer 34%igen Reduktion des Risikos zu versterben entspricht (HR=0,66). Die Gesamtansprechrate (komplettes und inkomplettes Ansprechen; CR+CRi) war 55% im Venetoclax-Arm vs. 28%. Unter Venetoclax + Azazitidin traten mehr Neutropenien und febrile Neutropenie auf.

In der VIALE-C-Studie erhielten unvorbehandelte AML-Patienten, die nicht für eine intensive Therapie geeignet waren, Venetoclax 600 mg + LDAC. Der primäre Endpunkt OS wurde nicht erreicht, bei älteren Patienten konnte eine 30%ige Mortalitätsreduktion gezeigt werden. Auch die Ansprechraten waren mit 48% vs. 13% signifikant höher mit Venetoclax 600 mg + LDAC. Auch hier spielte die Neutropenie als Nebenwirkung eine Rolle, 8 Patienten im Venetoclax-Arm hatten ein Tumorlyse-Syndrom (TLS).

Glasdegib ist ein small molecual Inhibitor des Hedgehog-Pathway. Der Hedgehog-Pathway ist in die Proliferation leukämischer Blasten sowie in die Suppression der Apoptose involviert. In der Studie BRIGHT AML 1003 der Phase II wurde Glasdegib + LDAC vs. LDAC bei nicht für intensive Chemotherapie geeigneten Patienten evaluiert (3). Der primäre Endpunkt OS wurde statistisch signifikant verlängert: 8,3 vs. 4,3 Monate (HR=0,43), über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg. Auch die Ansprechraten waren höher, die Zeit bis zur Komplettremission lag bei 1,9 Monaten vs. 5,6 Monaten. "Die Verträglichkeit war generell gut, aber es gab mehr Dosislimitierungen", so Wei.

Das orale HMA CC-486, das u.a. über DNA-Hypomethylierung zur Apoptose von Tumorzellen führt, hat in der QUAZAR AML-001-Studie als Erhaltungstherapie das OS verlängert, über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg (HR=0,69) (4).

Viele anderen Medikamente, die Apoptose bei AML adressieren, befinden sich in klinischer oder präklinischer Entwicklung, sagte er. Zum einen Sonidegib, ein weiterer Hedgehog-Inhibitor, zum anderen indirekte Aktivatoren des apoptoschen Signalings (z.B. ABBV-621 oder Voruciclib) sowie direkte sog. "pro-survival protein"-Inhibitoren (z.B. SO55746 oder APG-2575). Die AML, die eine sehr heterogene Erkrankung ist, muss weiter besser in Bezug af die Biologie und Pathogenese verstanden werden, sagte Wei. Künftige Forschung wird sich auf die Patientenselektion und Echtzeit-Identifizierung von genetischen Treibern konzentrieren, um für jeden Patienten einen individuell zugeschnittenen Therapieansatz vorhalten zu können, schloss Wei.
 
Zugelassene Medikamente bei AML, Datum, Indikation


Midostaurin (EU-Zulassung 9/2017):
für die Erstlinientherapie der FLT3-ITD/TKD AML; Induktions- und Konsolidierungstherapie in Kombination mit Standardchemotherapie, und Mono-Erhaltungstherapie

Gilteritinib (EU-Zulassung 10/2019):
zur Behandlung der r/r AML mit FLT3-ITD/TKD

GO  (Gemtuzumab ozogamicin) (EU-Zulassung 4/2018):
für die Erstlinientherapie der (r/r) AML CD33+; in Kombination mit Chemotherapie

CPX-351 (Daunorubicin/Cytarabin) (EU-Zulassung: 8/2018):
für die Erstlinientherapie der therapieassoziierten AML (t-AML), AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (AML-MRC)

Glasdegib (EU-Zulassung: steht noch aus, FDA-Zulassung seit 11/2018):
für die Erstlinientherapie der AML bei unfitten Patienten + LDAC

Venetoclax (EU-Zulassung: steht noch aus, FDA-Zulassung seit 11/2018)
für die Erstlinientherapie der AML bei unfitten Patienten + HMA/LDAC

Ivosidenib (EU-Zulassung: steht noch aus, FDA-Zulassung seit 7/2018)
für die Erstlinientherapie der AML bei unfitten Patienten oder r/r AML mit IDH1-Mutation

Enasidenib  (EU-Zulassung: steht noch aus, FDA-Zulassung seit 8/2017)
r/r AML mit IDH2-Mutation

ab

Quelle: Satelliten-Symposium "The future of AML. An evolving landscape in patients ineligible for intensive chemotherapy", EHA25 virtual, 11.6.2020; Veranstalter: AbbVie

Literatur:

(1) Döhner Blood 2017;129;424-447
(2) DiNardo C et al. EHA25 virtual, Abstract LB2601
(3) Norsworthy KL et al. Clin Cancer Res 2019
(4) Wei AH et al. ASH 2019


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