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Medizin

20. Januar 2020 AML: Verbessertes Gesamtüberleben unter Typ-1-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Gilteritinib

Astellas setzt mit Gilteritinib (Xospata®) einen Meilenstein in der Behandlung von AML-Patienten: Der Inhibitor der FLT3-Kinase ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation (1, 2). Wie Betroffene von der Behandlung mit Gilteritinib profitieren können, zeigen Ergebnisse der Studie ADMIRAL, in denen sich unter Gilteritinib nicht nur verbesserte Ansprechraten, sondern auch ein verbessertes medianes Gesamtüberleben gegenüber Salvage-Chemotherapie zeigte (1, 3). 
„Gilteritinib ist eine spezifisch wirksame Therapie, die für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation die Behandlungsperspektive erheblich verbessern kann“, erläuterte Prof. Dr. med. Hartmut Döhner, Ärztlicher Direktor, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, auf der Launch-Pressekonferenz am 10. Januar 2020 in München. Er und Prof. Dr. med. Lars Bullinger, Direktor der Medizinischen Klinik Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Campus Virchow Klinikum, Charité Berlin, ordneten Gilteritinib in die aktuelle Therapielandschaft bei AML ein und diskutierten neben den Verbesserungen hinsichtlich Therapieansprechen und Gesamtüberleben auch den hohen Stellenwert der genetischen Testung des FLT3-Mutationsstatus.  

Zielgerichtete Therapie der AML: Schlüsselfaktor Testung

Die AML ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems und führt unbehandelt innerhalb kurzer Zeit zum Tode (4). Etwa 4.000 Menschen erkranken jährlich in Deutschland an einer AML (5). Dabei seien die Therapie und der Krankheitsverlauf einer AML von Fall zu Fall sehr unterschiedlich, betonte Bullinger und erläuterte den Stellenwert der genetischen Testung: „Erst eine genetische Analyse und Charakterisierung der FLT3-Mutation kann Patienten identifizieren, die von einer zielgerichteten Behandlung mit Gilteritinib profitieren können.“
Aktivierende Mutationen im FLT3-Gen lassen sich bei rund 30% der Betroffenen nachweisen (2); dazu gehören FLT3 interne Tandemduplikationen (ITD) und Punktmutationen in der FLT3 Tyrosinkinasedomäne (TKD) (2). Mutationen des FLT3-Gens sind allerdings nicht nur eine der häufigsten genetischen Defekte bei AML-Patienten, sondern erhöhen auch das Risiko für ein frühes Rezidiv und erhöhte Mortalität (6-8).
Zudem können sich Mutationen in AML-assoziierten Genen während des Krankheitsverlaufes ändern – etwa in der Zeit zwischen Diagnose und Rezidiv (2). „Eine genetische Testung ist also nicht nur bei Erstdiagnose angezeigt, sondern auch im Falle eines Rezidivs“, so Bullinger.

Verbessertes Ansprechen und Gesamtüberleben unter Gilteritinib gegenüber Chemotherapie

Gilteritinib ist ein Typ-1-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, der den FLT3-Rezeptor bindet und sich gegen ITD- und TKD-Mutationen (einschließlich FLT3-ITD, FLT3-D835Y und FLT3-ITD-D835Y) richtet (1 ,2, 9).  Die Zulassung von Gilteritinib bei AML-Patienten mit rezidiviertem Verlauf wertete Bullinger als entscheidende Bereicherung des Therapiespektrums. Im Rezidiv sei die allogene Stammzelltransplantation das bisher einzige Verfahren gewesen, Patienten eine Chance auf Langzeitremission zu geben. Hier könne Gilteritinib als zielgerichtete Therapie eine wichtige Behandlungsoption darstellen.
In der Phase-III-Studie ADMIRAL wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Gilteritinib gegenüber Salvage-Chemotherapie bei 371 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und nachgewiesener FLT3-Mutation untersucht (1, 3). Unter Gilteritinib zeigte sich ein signifikant längeres Überleben als unter Salvage-Chemotherapie (1, 3). So betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, 9,3 Monate im Vergleich zu 5,6 Monaten bei Patienten, die eine Salvage-Chemotherapie erhielten (HR: 0,637; 95%-KI: 0,490-0,830; 1-seitiger p-Wert: 0,0004) (1, 3). „Neben den überzeugenden OS-Daten unterstreichen auch die positiven Ansprechraten die Wirksamkeit von Gilteritinib“, führte Döhner aus. In der Studie betrug die Rate der kompletten Remissionen (CR)/der kompletten Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) unter Gilteritinib 34%; unter Salvage-Chemotherapie waren es 15,3% (1, 3). Im Rahmen der ADMIRAL-Studie zeigte Gilteritinib gegenüber Salvage-Chemotherapie außerdem ein günstiges Nebenwirkungsprofil, insbesondere in Bezug auf expositions-adjustierte Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (1, 3).
„Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und einer FLT3-Mutation haben bisher eine besonders schlechte Prognose und wenige Therapieoptionen nach Rückfall aus der Erstlinientherapie. Gilteritinib bietet diesen Patienten eine neue Perspektive und die Aussicht auf ein verbessertes Überleben und höheres Ansprechen gegenüber einer Chemotherapie“, betonte Döhner.

Zulassung und Verfügbarkeit

Gilteritinib ist ein Orphan Drug und als Monotherapie von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation angezeigt (1, 10, 11). Von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) wurde Gilteritinib in einem beschleunigten Verfahren bewertet, was den Zeitrahmen für die Zulassung verkürzte (10, 11). Die EU-Zulassung für Gilteritinib bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation umfasst die Mitgliedstaaten der Europäischen Union (EU) sowie Island, Liechtenstein und Norwegen (10, 11). Zuvor wurde Gilteritinib bereits in den USA und in Japan zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer FLT3-positiver AML zugelassen (12, 13).

Quelle: Astellas

Literatur:

(1) Fachinformation XOSPATATM, Stand: Oktober 2019.
(2) Daver N, et al. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019; 33(2): 299-312.
(3) Perl AE, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019; 381(18): 1728-40.
(4) DGHO Leitlinien Onkopedia, Oktober 2019.
(5) Barnes B, et al. Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. Robert Koch Institut. Berlin, November 2016.
(6) Abu-Duhier FM, et al. FLT3 internal tandem duplication mutations in adult acute myeloid leukaemia define a high-risk group. Br J Haematol. 2000; 111(1): 190-5.
(7) Kottaridis PD, et al. The presence of a FlT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001; 98(6): 1752-9.
(8) Chillon MC, et al. FLT3-activating mutations are associated with poor prognostic features in AML at diagnosis but they are not an independent prognostic factor. Hematol J. 2004; 5(3): 239-46.
(9) Kavanagh S, et al. Emerging therapies for acute myeloid leukemia: translating biology into the clinic. JCI Insight. 2017; 2(18): e95679.
(10) European Commission. Union Register of medicinal products for human use. Verfügbar unter: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1399.htm Letzter Zugriff im November 2019.
(11) European Medicines Agency. Authorisation of medicines. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/about-us/what-we-do/authorisation-medicines. Letzter Zugriff im November 2019.
(12) US Food and Drug Administration. FDA approves treatment for adult patients who have relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) with a certain genetic mutation. Verfügbar unter: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm627072.htm. Letzter Zugriff im November 2019.
(13) Japan Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA). New Drug approvals, April 2018 – March 2019. Verfügbar unter: http://www.pmda.go.jp/files/000229380.pdf#page=5. Letzter Zugriff im November 2019.


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