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Medizin
13. Dezember 2017

AML: MRD-Detektion durch NGS als starker unabhängiger Prädikator für Rezidiv und Überleben

Verbleibende Leukämie-spezifische Mutationen im Knochenmark gelten bei morphologischer Komplettremission nach Induktionstherapie als Ursache für ein Rezidiv. Persistierende Mutationen könnten jedoch auch ein Zeichen für klonale Hämatopoese sein, analog zur altersbedingten klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP) in Gesunden. Zur Zeit ist noch nicht bekannt, welche persistierenden somatischen Mutationen und in welchem Umfang diese nach der Induktionstherapie zu einem AML-Rezidiv beitragen. Eine prospektive Studie mit 482 AML-Patienten wendete Next-Generation Sequencing (NGS) an, das sich bei neudiagnostizierten AML-Patienten anwenden lässt.
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Obwohl die meisten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nach einer Induktionstherapie eine komplette morphologische Remission (CR) erreichen, bleiben die Rezidiv-Raten hoch. Es hat sich gezeigt, dass die molekulare Detektion der minimalen residuellen Resterkrankung (MRD) zur Rezidiv-Vorhersage mittels PCR-basierten Technologien auf ganz spezifische, genetisch definierte Subgruppen limitiert ist. NGS hat den Vorteil, dass es die Beurteilung einer breiten Palette krankheitsbezogener Genmutationen in einem einzelnen Assay erlaubt.
 
Bei Diagnose wiesen 430 von 482 (89,2%) AML-Patienten somatische Driver-Mutationen auf. Bei 51,4% wurden persistierende Mutationen im Knochenmark bei morphologischer CR mit hoch variablen Varianten-Allel-Frequenzen (VAF 0,0002-0,47) entdeckt, vorwiegend in DNMT3A (78,7%), TET2 (54,2%) und ASXL1 (51,6%). Diese persistierenden Mutationen in DNMT3A, TET2 und ASXL1 (DTA) in der Trainingskohorte waren nicht assoziiert mit der Rezidiv-Inzidenz bei irgendeinem VAF cut-off, was auf klonale Hämatopoese statt auf ein bevorstehendes Rezidiv hindeutet. Im Gegensatz dazu wurde in der Subgruppe der AML-Patienten mit persistierenden DTA-Mutationen eine signifikante Korrelation mit Rezidiv beobachtet, wenn jede andere persistierende nicht-DTA-Mutation berücksichtigt wurde (Trainingskohorte: 5-Jahres-CIR (kumulative Rezidiv-Inzidenz) 76,4% vs. 39,4%; p=0,002).
 
In der Trainingskohorte war NGS MRD, definiert als persistierende nicht-DTA-Mutationen, stark assoziiert mit dem Rezidivrisiko (subdistribution hazard ratio (SHR)=1,85; 95%-KI: 1,27-2,70; p=0,001). Dies konnte in der Validierungskohorte bestätigt werden (SHR=2,81; 95%-KI: 1,64-4,79; p<0,001). NGS MRD war mit CIR signifikant assoziiert, wenn die Trainings- und Validierungskohorte kombiniert wurden (5-Jahres-CRI: 58,3% (NGS MRD+) vs. 33,9% (NGS MRD-); p<0,001). NGS MRD sagte in beiden Kohorten ein reduziertes Überleben vorher (Training: HR=1,64; 95%-KI: 1,12-2,42; p=0,012; Validierung: HR=3,08; 95%-KI: 1,87-5,08; p<0,001). Multivariablen-Analyse der Daten von allen 430 AML-Patienten adjustiert nach Alter, WBC, ELN2017-Risiko und benötigter Anzahl an Induktionszyklen, um eine CR zu erreichen, zeigte, dass NGS MRD fundierte, unabhängige prognostische Signifikanz für ein Rezidiv (SHR=1,89; 95%-KI: 1,34-2,65; p<0,001) und das Gesamtüberleben (HR=1,64; 95%-KI: 1,18-2,27; p=0,003) ausdrückt. In Sensitivitätsanalysen mit zeitabhängiger Korrektur für allogene Stammzelltransplantation blieb NGS MRD ein starker Prädikator für Rezidiv und Überleben.
 
In der prospektiven großen Studie mit Trainings- und Validierungskohorte wurde die gerichtete NGS MRD-Detektion als starker und unabhängiger Prädikator für Rezidiv und Überleben etabliert. NGS MRD ist praktisch bei allen neu diagnostizierten Erwachsenen mit AML anwendbar, wohingegen persistierende CHIP-bezogene Mutationen einen prognostischen Wert vermissen lassen.

(übers. von um)
 
Jongen-Lavrencic M, Grob T, Kavelaars FG et al. Prospective Molecular MRD Detection By NGS: A Powerful Independent Predictor for Relapse and Survival in Adults with Newly Diagnosed AML. Late-Breaking Abstract Session, Abstract LBA-5, 12.12.2017

Quelle: ASH 2017


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