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Medizin

20. April 2020 ALK+ NSCLC: Zulassungserweiterung für Brigatinib als Erstlinientherapie/ Systemisch und intrakraniell besonders wirksam

„Das Lungenkarzinom ist die häufigste zum Tode führende Krebserkrankung bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen“, so PD Dr. Nils Reinmuth, München-Gauting. 5% der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) sind ALK+, vor allem jüngere Patienten, Frauen, Ex- oder Nieraucher haben diese Mutation. ALK-Positivität schließe das Vorhandensein anderer Treibermutationen quasi aus, so Reinmuth. „Die ALK-Mutation kann mit den Substanzen Crizotinib, Ceratinib, Alectinib und Brigatinib gezielt therapiert werden, daher ist die Testung so wichtig“, betonte Reinmuth. Brigatinib kann zukünftig auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden, eingesetzt werden. Die EU-Zulassungserweiterung erfolgt auf Basis der Phase-III-Studie ALTA-1L: Brigatinib zeigte im Vergleich zu Crizotinib eine überlegene systemische sowie auch intrakranielle Wirksamkeit.
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„Mit den zugelassenen ALK-Inhibitoren sowie Lorlatinib, das nur für die 2. Linie zur Verfügung steht, sowie die noch in Prüfung befindlichen Substanzen Ensartinib und Entrectinib hat man ein großes Armamentarium, und das, obwohl die ALK-Positivität nur bei 5% aller NSCLC auftritt“, so Reinmuth. „Bei der großen Inzidenz des NSCLC machen diese 5% aber ähnlich viele Fälle aus wie z.B. die Patienten mit M. Hodgkin insgesamt.“

„Mit Crizotinib und anschließend einem weiteren ALK-Inhibitor ist ein medianes Geamtüberleben (OS) von über 60 Monaten möglich geworden. Ein Head-to-head-Vergleich von Crizotinib und Alectinib hat einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben für Alectinib gezeigt (HR=0,43), die OS-Daten sind hier noch nicht reif. „Das ist eine sehr gute Nachricht, denn das Überleben ist so gut, dass man lange warten muss“, so Reinmuth.

ALK+ NSCLC: Auswahl des TKI für die Erstlinie

„Für die Wahl eines ALK-Inhibitors als Erstlinientherapie gilt zu berücksichtigen, dass 35% der Patienten bereits zum Diagnosezeitpunkt Hirnmetastasen haben“, sagte Prof. Dr. med. Frank Griesinger, Oldenburg. Eine ZNS-gängige Substanz sei daher das Mittel der Wahl. Auch das Nebenwirkungsprofil sei entscheidend bei der Auswahl, diese sollte möglichst gering sein. Und schließlich sollte der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) auch gegen Resistenzmutationen wirksam sein.

Griesinger präsentierte die Daten der Zulassungsstudie ALTA-1L (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02737501), einen Head-to-head-Vergleich von Crizotinb und Brigatininb. Die Ergebnisse der Studie zeigten nach einem Follow-up von über 2 Jahren eine deutliche Überlegenheit von Brigatinib gegenüber Crizotinib: Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der ITT-Population unter Brigatinib war mit 29,4 Monaten (95%-KI: 21,2-NE; laut Prüfarzt) mehr als 3x so lang wie unter Crizotinib mit 9,2 Monaten.

Bei ZNS-Metastasen (30% der eingeschlossenen Patienten) zeigte sich Brigatinib gegenüber Crizotinib überlegen. Brigatinib reduzierte bei diesem Patientenkollektiv das Risiko für einen intrakraniellen Progress oder Tod im Vergleich zu Crizotinib um 69% (HR=0,31; 95% KI: 0,17-0,56; unabhängiges Gutachterkomitee). Das Risiko für einen systemischen Progress oder Tod reduzierte sich bei Patienten mit Hirnmetastasen um 76% (HR=0,24; p<0,0001; 95%-KI: 0,12-0,45; Prüfarzt-Beurteilung).

Auch bei Patienten ohne ZNS-Metastasen war das Outcome hochstatitisch signifikant (NR vs. 5,9 Monate unter Crizotinib), dies seien „extrem eindrucksvolle Daten, die wir bisher mit keiner anderen Substanz gesehen haben“, so Griesinger.

Griesinger stellte einen Fall aus der ALTA-1L-Studie vor. Der Mann war Raucher. „Daher sollte man auch diese nicht von vorherein ausschließen für das Vorhandensein einer ALK-Mutation.“ Der Patient war beim niedergelassenen Arzt auf Treibermutationen getestet worden, aber es lag noch kein Ergebnis vor. Statt abzuwarten, wurde mit 1x Paclitaxel/Carboplatin begonnen. Dann erst kam der Patient 12/2016 in die Studie ALTA-1L. Der Patient war im Briga-Arm 90 mg, es wurde eine Dosiseskalation auf 180 mg vorgenommen. Der Patient erreichte eine Remission, konnte wieder ins Fitnessstudio und Holz hacken. Plötzlich erfolgte eine CK-Erhöhung (asymptomatisch), sodass die Dosis wieder auf 90 mg reduziert wurde. „Damit ist der Patient aktuell (2/2020) weiter in Remission und hat keine Nebenwirkungen der Therapie“, so Griesinger.

Nebenwirkungen und Lebensqualität

Unter Crizotinib zeigen sich überwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen. „Diese sind unter Brigatinib geringer ausgeprägt, aber hier sollte nach 7 Tagen auf Pneumonitis-Anzeichen geprüft werden. Diese Nebenwirkung ist allerdings mit 3% sehr selten, ich selber habe noch keinen Fall gesehen“, so Griesinger. Bei einer CK-Erhöhung solle eine Dosisreduktion vorgenommen werden.

Brigatinib sei gut verträglich, als eine einzelne Tablette gut einzunehmen. Es gebe keine neuen Sicherheitserkenntnisse gegenüber früheren Studien. Die Lebensqualität (QoL) unter Brigatinib sei günstiger als unter Crizotinib, schloss Griesinger.

ab

Quelle: Virtuelle Launch-Pressekonferenz, Brigatinib (ALUNBRIG®): Mit überlegener Wirksamkeit jetzt neu in der 1st Line beim ALK+ NSCLC, 17. April 2020; Veranstalter: Takeda


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