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Medizin

05. Dezember 2019 Aufklärung der Aktivierung von Opioid-Rezeptoren eröffnet Weg zur Entwicklung selektiver Wirkstoffe

Der Bindemechanismus des Opioid-Rezeptors wurde aufgeklärt (1). Dies könnte die Entwicklung neuer Wirkstoffe erleichtern und verbessern. Die heute gegen starke Schmerzen eingesetzten Opioide können abhängig machen und haben z.T. lebensbedrohliche Nebenwirkungen.
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Opioide zählen zu den wirksamsten heute verfügbaren Schmerzmitteln. Dazu gehören beispielsweise Morphium oder auch Oxycodon, das früher in den USA oft sehr leichtfertig verschrieben wurde. Mit gravierenden Konsequenzen: Hunderttausende von Patienten wurden abhängig; viele von ihnen landeten später bei Drogen wie Heroin oder Fentanyl.

Oxycodon bindet im Körper an Opioid-Rezeptoren. Davon gibt es 3 verschiedene Typen – MOP, DOP und KOP. Die bislang verfügbaren Schmerzmittel aktivieren v.a. die M-Form (auch µ-Rezeptor genannt). Die Stimulierung von MOP kann aber nicht nur süchtig machen, sondern zusätzlich lebensgefährliche Nebenwirkungen haben. Die wohl schwerwiegendste ist die Lähmung des Atemzentrums. Die häufigste Todesursache nach Heroin-Konsum ist denn auch Atemstillstand.

„Arzneistoffe, die selektiv an den DOP-Rezeptor binden, haben diese drastischen Nebenwirkungen vermutlich nicht“, hofft Prof. Dr. Christa Müller vom Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn. Die Betonung liegt auf „selektiv“: Die Opioid-Rezeptoren sind einander so ähnlich, dass viele Wirkstoffe alle 3 Formen aktivieren. Um Substanzen zu finden, die ganz spezifisch nur an den DOP-Rezeptor andocken, muss man daher exakt wissen, was bei der Bindung genau passiert.

Räumliche Struktur bis auf Atomebene sichtbar gemacht

Diese Frage kann die aktuelle Studie nun beantworten. „Wir haben den DOP-Rezeptor mit 2 verschiedenen Molekülen aktiviert, den Komplex aufgereinigt und dann seine Struktur mit Röntgenstrahlung aufgeklärt“, erklärt Tobias Claff, der den Hauptteil der Experimente durchgeführt hat. Dazu wird der Komplex aus Rezeptor und Wirkstoff in einen kristallinen Zustand überführt. Das Kristallgitter lenkt das Röntgenlicht auf charakteristische Weise ab. Aus der Intensitätsverteilung der gebeugten Strahlung lässt sich daher auf die räumliche Struktur des Komplexes schließen – und zwar bis hin zur Anordnung jeden einzelnen Atoms.

„Wir konnten so zeigen, welche Teile des Rezeptors für die Bindung der Wirkstoffe verantwortlich sind“, sagt Claff. „Mit diesem Wissen sollte es nun möglich sein, ganz gezielt neue Substanzen herzustellen, die ausschließlich DOP aktivieren.“ Das Interesse an solchen Pharmaka ist groß – auch deshalb, weil der DOP-Rezeptor anders als sein MOP-Pendant nicht v.a. gegen akute, sondern gegen chronische Schmerzen wirkt. Diese sind bislang nur sehr schwer zu therapieren.
 
Die Grafik zeigt die 2 beschriebenen Kristallstrukturen des Delta-Opioid-(DOP)-Rezeptors mit aktivierenden Molekülen (blau und orange). Morphin, ein starkes Schmerzmittel, ist in Gelb dargestellt. (© Katya Kadyshevskaya/University of Southern California)
Die Grafik zeigt die 2 beschriebenen Kristallstrukturen des Delta-Opioid-(DOP)-Rezeptors mit aktivierenden Molekülen (blau und orange). Morphin, ein starkes Schmerzmittel, ist in Gelb dargestellt. (© Katya Kadyshevskaya/University of Southern California)


Die Röntgenkristallografie ist kein neues Verfahren. Die Struktur von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, wozu auch die Opioid-Rezeptoren gehören, ließ sich so aber bis vor kurzem nicht aufklären. Aufgrund ihrer Fettlöslichkeit müssen Membranproteine während der Kristallisation aufwändig stabilisiert werden. Ansonsten denaturieren sie und ändern dadurch ihre räumliche Struktur. „Es gibt weltweit nur wenige Laboratorien, die diese Probleme beherrschen“, betont Müller. Claff hat ein Jahr seines Masters an einem Institut der ShanghaiTech University verbracht. „Dort hat man in den letzten Jahren die Kristallografie von Membranproteinen entscheidend vorangetrieben.“ In Shanghai erlernte Claff die aufwändige Methode – ein Know-how, von dem nun auch seine Heimatuni profitiert, an die er inzwischen zurückgekehrt ist.

Quelle: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

Literatur:

(1) Claff T, Yu J, Blais V et al.
Elucidating the active delta-opioid receptor crystal structure with peptide and small molecule agonists.
Science Advances 2019; doi: 10.1126/sciadv.aax9115.


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