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Medizin
27. November 2015

AIO 2015: Innovative Therapieansätze zur Behandlung der Pankreaskarzinom-Subtypen

"Das Pankreaskarzinom bleibt schwierig zu behandeln, doch nun sind aktive Chemotherapien verfügbar, die das Ansprechen erhöhen", sagte Prof. Jens Siveke, Berlin. Neue Ansätze sind Stroma- und Immunstrategien. Kleinere Subgruppen könnten in Zukunft auch von JAK-Inhibitoren oder einer Platin-Therapie und PARP-Inhibitoren profitieren. Für eine kleine Gruppe von Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität könnte die Immuntherapie eine Option sein.

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Das Pankreaskarzinom ist gekennzeichnet durch hohe Therapieresistenz, komplexes Stroma und hohe Immunsuppression. Es gibt bislang keine Subgruppen, die Biomarker-gesteuert therapierbar sind – und dies alles im Umfeld heterogener genetischer Veränderungen und schwieriger Probensammlung, fasste Siveke zusammen. "Es gibt nur ein bekanntes Onkogen – das RAS – und dies ist beim Pankreaskarzinom nicht hemmbar."

Stroma-Targeting

Doch es gibt innovative Ansätze mit Aussicht auf Erfolg. Ein Ansatz ist das Stroma-Targeting. Hier spielen Chemotherapeutika mit einer potentiell besseren Gewebepenetranz eine Rolle. Vertreter sind nab-Paclitaxel – die albumingebundene Form von Paclitaxel – und das nanoliposomale Irinotecan (nal-IRI). Nab-Paclitaxel + Gemcitabin ist Siveke zufolge ein sinnvoller Backbone für weitere Kombinationstherapien und wird derzeit in einer Reihe von Studien intensiv untersucht. Nach der Interimsanalyse einer Phase-II-Studie (1) lag die Ansprechrate von Patienten mit hohen Hyaluronsäurespiegeln im Tumorgewebe, die mit nab-P + Gem in Kombination mit einer Hyaluronidase behandelt wurden bei 71% (12/17) im Vergleich zu 29% (5/17) mit nab-P + Gem. Das PFS bei Patienten mit hohen Hyaluronsäurespiegeln im Tumor (n=48) beträgt 9,2 Monate im Vergleich zu 4,3 Monaten mit nab-P + Gem.

Hemmung des JAK/STAT-Signalwegs

"Bei Gewichtsverlust und Kachexie ist der JAK/STAT-Signalweg mit involviert", sagte er. In einer randomisierten Phase-II-Studie (RECAP) konnte bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom nach Gemcitabin-Versagen, die einen hohen CRP-Wert (>13 mg/l) aufwiesen, gezeigt werden, dass sie von dem JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib in Kombination mit Capecitabin einen signifikanten Überlebensvorteil haben im Vergleich zu Capecitabin-Monotherapie (median 2,7 vs. 1,8 Monate). Im Gesamtkollektiv zeigte sich kein Unterschied im Überleben (2). Die randomisierten Phase-III-Studien JANUS1 (NCT02117479) und JANUS2 (NCT02119663) prüfen jetzt Ruxolitinib in Kombination mit Capecitabin bei Patienten mit metastasierten Pankreaskarzinomen und hoher Entzündungsaktivität.

Immuntherapie

Erste Studien mit CTLA4/PD-1-Checkpoint-Inhibitoren sind negativ verlaufen, berichtete Siveke. Doch weisen etwa 2-4% der Patienten mit Pankreaskarzinom eine Mikrosatelliteninstabilität auf, die mit einem medullären Phänotyp assoziiert ist. Diese Patienten müssten von einer Immuntherapie profitieren. Einen Hinweis darauf, dass eine Immunantwort induzierbar ist, gibt eine Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom nach Therapieversagen, die länger überlebten, wenn zu einer Immuntherapie mit GVAX-Vakzine attenuierte Listerien (CRS-207) hinzugegeben wurden (6,1 vs. 3,9 Monate, HR 0,59) (3).

BRCA-Mutation

Inzwischen lassen sich 4 genetische Subtypen des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas darstellen (4). Patienten mit Tumoren vom "unstable"-Subtyp weisen häufiger BRCA-Mutationen auf. Wie Siveke berichtete, gibt es Fallbeispiele, bei denen Patienten mit BRCA-Mutation auf Platin sehr gut und lang anhaltend angesprochen haben. Denkbar wäre für diese Patienten auch eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor.
Damit gehören BRCA-mutierte Tumoren ebenso wie Tumoren mit hoher Entzündungsaktivität zu den potentiell therapeutisch relevanten Subgruppen.

as

Quelle: Symposium Pankreaskarzinom im Rahmen des Herbstkongresses der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) am 21. November 2015 in Berlin

Literatur:

(1) Hingorani S , Hendifar AE et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4006)
(2) Hurwitz H et al. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 suppl; abstr 4000
(3) DT Le, TF Greten et al. JCO January 12, 2015
(4) Waddell N et al. Nature 518, 495–501 (26 February 2015) doi:10.1038/nature14169


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