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Medizin

ADO 2015: Zielgerichtete Therapie beim BRAF-mutierten Melanom: Fortsetzung der Erfolgsstory mit Dabrafenib plus Trametinib

Patienten mit BRAF mutiertem metastasierten Melanom zeigen auf eine Behandlung mit BRAF-Inhibitoren innerhalb kürzester Zeit ein immenses Ansprechen, sagte die Tagungspräsidentin Prof. Carola Berking aus München. Diese Erfolgsstory setzte sich fort mit der kürzlich erteilten EU-Zulassung für die Kombination aus Dabrafenib (Tafinlar®) und dem MEK-Inhibitor Trametinib (Mekinist®).

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Die Rationale für die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibition ist klar, so Prof. Dirk Schadendorf, Essen: Eine bessere Tumorkontrolle, eine verzögerte Resistenzentwicklung und weniger Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie. Im Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie konnte in der COMBI-d-Studie (1) mit Dabrafenib + Trametinib (D + T) ein Überlebenszeitgewinn von über 6 Monaten (25,1 vs. 18,5 Monate) erzielt werden. Die 1- und 2-Jahresüberlebensraten lagen mit der Kombination bei 74% und 51% im Vergleich zu 68 und 42% mit der Monotherapie. Auch die Ansprechraten liegen mit der Kombination höher (ORR: 69% in COMBI-d und 64% im COMBI-v vs. 53 und 51% mit der Monotherapie). In COMBI-d und COMBI-v lag die Dauer des Ansprechens deutlich über einem Jahr. Im Update der Phase-II-Studie von Daud et al. (2), die auf dem ASCO vorgestellt wurde, betrug die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate 38%.

Pyrexien waren unter Dabrafenib + Trametinib häufiger, kutane hyperproliferative Reaktionen und kutane SCC hingegen seltener als unter einer BRAF-Monotherapie. Die verbesserte Symptomkontrolle mit der Kombination führt laut Schadendorf auch zu einer signifikant verbesserten Lebensqualität im Vergleich zur Monotherapie. Schadendorf: "Die BRAF- + MEK-Inhibitor Kombinationstherapie stellt den neuen Standard beim BRAF-mutierten Melanom dar."

Bei Patienten mit BRAF-Mutation gibt es mehrere Entscheidungskriterien in der ersten Therapielinie, so Dr. Peter Mohr, Buxtehude. Eine klare Entscheidung für einen BRAF-Inhibitor plus MEK-Inhibitor besteht bei Patienten mit Hirnmetastasen und bei symptomatischen Patienten - d.h. wenn eine schnell wirkende Kombination gefragt ist. Patienten mit einem niedrigen LDH-Spiegel  - dies sind rund zwei Drittel der Patienten - haben eine gute Prognose mit einer eher langsamen Progression. Für sie würde sowohl eine Anti-PD-1-Inhibiton als auch eine Kombinationstherapie mit einem BRAF- + MEK-Inhibitor in Frage kommen, meinte Mohr. Im Update der Phase-I/II-Studie BRF113220 (2), die Dabrafenib mit Dabrafenib + Trametinib bei Patienten mit BRAF V600 mutiertem metastasierten Melanom verglich, lag das 36-Monats-Gesamtüberleben bei LDH ≤ ULN mit 62% deutlich höher als im Gesamtkollektiv. Andere Faktoren wie eine vorherige Immuntherapie, Alter, Größe der Targetläsionen, Ausgangswert des ECOG-Performancestatus oder Geschlecht spielten hingegen keine Rolle. Für die Gruppe mit hohen LDH besteht ein „high medical need“, betonte Prof. Axel Hauschild, Kiel. Hier stellt sich die Frage, was die Immuntherapie diesen Patienten zukünftig bieten kann. Unklarheit besteht noch bei der Metastasenlokalisation und auch darüber, welche Rolle zukünftig der PD-1-Status spielen wird.

as

Quelle: Therapie des BRAF-positiven metastasierten Melanoms. Satellitensymposium der Novartis Pharma GmbH, München 11.September 2015

Literatur:

(1) Long et al. Lancet 2015
(2) Daud A et al. ASCO Annual Meeting 2015. Abstr. #9036


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