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Medizin

20. September 2020 Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III

Die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab (Keytruda®) verbessert im Langzeitverlauf die Prognose von Patienten mit einem komplett resezierten Melanom im Stadium III und hohem Rezidivrisiko erheblich. Wie Prof. Alexander Eggermont, Utrecht, Niederlande, beim virtuellen ESMO-Kongress 2020 berichtete, verlängerte der PD-1-Inhibitor in der EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054-Studie gegenüber Placebo das rezidivfreie Überleben (RFS) in der Gesamtpopulation und in allen Subgruppen auch im Langzeitverlauf über 3,5 Jahre – mit einem absoluten Unterschied zwischen den Therapiearmen von etwa 20%. Die erstmals präsentierten Daten zum sekundären Endpunkt fernmetastasenfreies Überleben zeigen ebenfalls eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung unter dem Einfluss des Checkpoint-Inhibitors (1).
Seit 2018 ist Pembrolizumab als Monotherapie – neben dem Einsatz in der fortgeschrittenen Situation – auch zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen zugelassen (2). Die zulassungsrelevante randomisierte Studie EORTC 1325/KEYNOTE-054 hatte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,25 Jahren bei Patienten mit komplett reseziertem Hochrisiko-Melanom im Tumorstadium III für die Intention-to-Treat (ITT)-Population (n=1.019) einen signifikanten Vorteil der Immuntherapie gegenüber Placebo im Hinblick auf den primären Endpunkt RFS gezeigt (RFS-Rate: 71,4% vs. 53,2%, HR für Rückfall oder Tod 0,57; p<0,0001) (3).

Auf dem ESMO-Kongress 2020 stellte Eggermont einerseits ein Daten-Update zum RFS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren vor (Datenschnitt: 3. April 2020) vor. Zu diesem Zeitpunkt waren 491 RFS-Ereignisse eingetreten. Die RFS-Verbesserung unter Pembrolizumab konnte auch nach dieser langen Follow-up-Zeit bestätigt werden, wobei die bereits in der Hauptanalyse dokumentierte absolute Differenz der RFS-Rate zwischen beiden Behandlungsarmen von rund 20% auch im Langzeitverlauf erhalten blieb (3,5-Jahres-RFS-Rate: 59,8% vs. 41,4%;HR=0,59; p<0,001). Der RFS-Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen war auch im Langzeitverlauf unabhängig vom Grad der PD-L1-Expression und vom Stadium der Tumorerkrankung (IIIA-C) (1).

Unter dem Einfluss von Pembrolizumab war auch die kumulative Inzidenz von Fernmetastasen als erste Manifestation eines Rezidivs im Verum-Arm deutlich reduziert. Nach 3,5 Jahren hatten 24,9% der mit dem PD-1-Inhibitor behandelten Patienten Fernmetastasen entwickelt gegenüber 39,5% der Patienten aus dem Placebo-Arm (HR=0,57).

Die Vorteile vom Pembrolizumab hinsichtlich des Verzögerns von Fernmetastasen wurde durch die erstmals präsentierten finalen Daten zum sekundären Endpunkt fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) eindrucksvoll bestätigt. Wie Eggermont beim ESMO berichtete, betrug das DMFS unter Pembrolizumab nach einem medianen Follow-up von 3,5 Jahren 68,2% im Vergleich zu 51,5% unter Placebo (HR=0,60; p < 0,001) – ein „Delta“ von rund 16%.

Ebenso wie das RFS erwies sich auch das DMFS als unabhängig vom Stadium der Tumorerkrankung (Stadium IIIA: HR=0,63; Stadium IIIB: HR=0,58; Stadium IIIC=0,61). Der DMFS-Vorteil zugunsten von Pembrolizumab betraf alle untersuchten Patienten-Subgruppen, wobei der Unterschied zwischen Verum und Placebo bei PD-L1-positiven Patienten (3,5-Jahres-DMFS-Rate 67% vs. 52%; HR=0,61) etwas ausgeprägter war als bei PD-L1-negativen (58% vs. 40%; HR=0,49). Eggermont riet allerdings dazu, diesen Unterschied wegen der geringen Anzahl PD-L1-negativen Patienten mit Vorsicht zu interpretieren. Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren (n=440) profitierten darüber hinaus mit einem absoluten Unterschied von etwa 20% zwischen den Behandlungsarmen (63,7% vs. 43,4%; HR=0,53) stärker von der Immuntherapie als Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren (n=448) mit einem Delta von rund 10% (62,1% vs. 51,4%; HR=0,73).

Pembrolizumab blieb auch im Langzeitverlauf eine verträgliche Medikation. Wie Eggermont konstatierte, traten immunassoziierte Nebenwirkungen ab Grad 3 nur in 7,7% der Fälle auf (Placebo: 0,6%). Die Nebenwirkungen aller Grade (37,7%) unter Pembrolizumab wurden zudem von leichteren immunassoziierten endokrinen Nebenwirkungen dominiert, die klinisch wenig relevant waren.

Eggermonts Fazit: Die Studie EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054 erreichte neben ihrem primären (RFS) auch den sekundären Endpunkt und konnte eine signifikante Verbesserung des DMFS unter dem Einfluss von Pembrolizumab vs. Placebo nachweisen – mit einer absoluten Verbesserung von rund 16%.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Eggermont AM et al. Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma: final results regarding distant metastasis-free survival from the EORTC 1325-MG/Keynote 054 double-blinded phase 3 trial. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract LBA46 und Vortrag im Rahmen der Session “Proffered Paper - Melanoma and other skin tumours“
(2) Fachinformation KEYTRUDA®, aktueller Stand
(3) Eggermont AM et al. N Engl J Med 2018;375:1845-1855


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