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Medizin
04. Februar 2021
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Acalabrutinib – Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor der 2. Generation

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieart bei Erwachsenen in der westlichen Welt (1). Viele der in der Regel älteren PatientInnen haben aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters Begleiterkrankungen, die eine gut verträgliche Therapie erfordern (2, 3). Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) sind bereits etablierter Standard in der Therapie der CLL (1). Allerdings zeigt die Erfahrung aus der täglichen Praxis, dass ein nicht unerheblicher Teil der Patienten die Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten abbricht (4-6). Seit kurzem ist mit Acalabrutinib ein hochselektiver und potenter BTKi der 2. Generation für therapienaive sowie rezidivierte/refraktäre CLL-PatientInnen verfügbar (7). In den Zulassungsstudien zeigte Acalabrutinib eine starke Wirksamkeit sowie ein überzeugendes Verträglichkeitsprofil, das für eine gute Anwendbarkeit im Praxisalltag spricht (8, 9).
Hohe Wirksamkeit in den Zulassungsstudien

Die Zulassung von Acalabrutinib (CALQUENCE®) beruht auf zwei offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studien (8, 9). Die Studie ELEVATE TN untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab (G) und als Monotherapie im Vergleich zur Chemoimmuntherapie mit Obinutuzumab und Chlorambucil (Clb+G) bei therapienaiven Patienten mit CLL (8).

Im Vergleich zur Chemoimmuntherapie zeigte Acalabrutinib einen deutlichen Vorteil beim progressionsfreien Überleben (7, 8): Nach einem medianen Follow-up von 28,3 Monaten waren die PFS-Raten nach 24 Monaten für die Kombinationstherapie aus Acalabrutinib plus G 93% und 87% für die Monotherapie mit Acalabrutinib (8). Im Vergleich dazu betrug die PFS-Rate nach 24 Monaten für Clb+G nur 47% (8).

Progressionsfreies Überleben (PFS) in ELEVATE TN (8)
 
Progressionsfreies Überleben (PFS) in ELEVATE TN


Die Studie ASCEND untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Acalabrutinib im Vergleich zu Rituximab in Kombination mit Idelalisib (Id+R) bzw. Bendamustin (B+R) (Auswahl nach Entscheidung des Prüfarztes) bei PatientInnen mit rezidivierter/refraktärer (R/R-) CLL (9). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,1 Monaten betrug die Rate für progressionsfreies Überleben unter Acalabrutinib nach 12 Monaten 88%. Im Vergleichsarm mit Id+R bzw. B+R betrug sie nur 68% (9).
Damit ist Acalabrutinib die erste und einzige BTKi-Monotherapie, die bei R/R-CLL-PatientInnen ein überlegenes PFS gegenüber einer zielgerichteten Wirkstoffkombination (Id+R) oder Chemoimmuntherapie (B+R) in einer Phase-III-Studie zeigt (7, 9).

Progressionsfreies Überleben (PFS) in ASCEND (9)
 
Progressionsfreies Überleben (PFS) in ASCEND


Die in ELEVATE TN und ASCEND gezeigten Verlängerungen des PFS unter den Acalabrutinib-Regimen waren über alle vordefinierten Subgruppen hinweg konsistent – inklusive PatientInnen mit Risikomerkmalen wie del(17p), TP53-Mutation, unmutiertem IGHV-Status und komplexem Karyotyp (8).

Überzeugende Verträglichkeit und niedrige Rate an schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in ELEVATE TN unter der Kombinationstherapie mit Acalabrutinib plus Obinutuzumab waren Blutungen (43%), Kopfschmerzen (40%), Diarrhö (39%) und Neutropenie (32%). Neutropenie (jeglicher Grad) trat in der nur mit Acalabrutinib behandelten Gruppe mit 11% deutlich seltener auf und insgesamt seltener als unter der Kombination mit Clb+G (45%) (8). Die meisten unerwünschten Ereignisse waren vom Grad 1 und 2. Kardiovaskuläre Ereignisse wie Vorhofflimmern, Blutungen oder Bluthochdruck von erhöhtem Schweregrad traten unter der Behandlung mit Acalabrutinib sowohl in der Mono- als auch der Kombitherapie, nur zu einem geringen Prozentsatz auf. Sie waren vergleichbar mit der Kombination aus Clb+G bei einer deutlichen längeren Expositionsdauer.

Ergebnisse zu kardiovaskulären Ereignissen in ELEVATE TN (8)
 
CV-Sicherheit in ELEVATE


In ELEVATE TN kam es bei ca. 10% der Patienten unter der Behandlung mit Acalabrutinib, sowohl in der Mono- als auch der Kombitherapie, aufgrund unerwünschter Ereignisse zu einem Abbruch der Behandlung. Die Rate im Vergleichsarm lag mit 14% höher (8).

In ASCEND waren die meisten unerwünschten Ereignisse unter Acalabrutinib vom Grad 1 und 2. Unter Id+R bzw. B+R traten höhergradige Neutropenien deutlich häufiger als unter Acalabrutinib auf (9). Kardiovaskuläre Ereignisse wie Vorhofflimmern, Blutungen oder Bluthochdruck höherer Grade waren unter Acalabrutinib auf vergleichbarem Niveau mit Idelalisib plus Rituximab bzw. Bendamustin plus Rituximab.

Ergebnisse zu kardiovaskulären Ereignissen in ASCEND (9)
 
CV-Sicherheit in ASCEND


In ASCEND kam es bei 11% der Patienten unter Acalabrutinib aufgrund unerwünschter Ereignisse zu einem Abbruch der Behandlung. Die Rate in den Vergleichsarmen lag höher – unter Id+R bei 47 % und bei B+R bei 17% (9).

Fazit

Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab oder als Monotherapie bei therapienaiven und vorbehandelten PatientInnen mit CLL zeigt ein langes progressionsfreies Überleben bei überzeugendem Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil (7-9). Damit hat der BTKi der 2. Generation das Potenzial, die Versorgung von CLL-PatientInnen – auch bei Vorliegen von Risikomerkmalen, Komorbiditäten und/oder schlechtem Allgemeinzustand – maßgeblich zu verbessern. Acalabrutinib (CALQUENCE®) ist als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung von erwachsenen PatientInnen mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie indiziert und als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen PatientInnen mit CLL indiziert, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben (7).

Anwendung von CALQUENCE® (7, 10)
 
Einnahme

Quelle: AstraZeneca

Literatur:

(1) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html. Stand September 2020 (letzter Abruf: 18. Januar 2021).
(2) Thurmes P et al. Leuk Lymphoma. 2008;49:49-56.
(3) Lamanna N. Clin Adv Hematol Oncol. 2016;14:756-758.
(4) Hampel PJ, et al. Leuk Lymphoma. 2019;60:2712-2719.
(5) Mato AR, et al. Haematologica. 2018;103:874-879.
(6) Sharman JP, et al. Blood. 2017;130:4060.
(7) Fachinformation CALQUENCE®, aktueller Stand.
(8) Sharman JP et al. Lancet. 2020;395:1278-1291.
(9) Ghia P et al. J Clin Oncol. 2020;38:2849-2861.
(10) Byrd JC et al. N Engl J Med. 2016;374:323–332.


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