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Medizin

14. Januar 2016 ABCSG-18-Studie belegt Nutzen von Denosumab bei Mammakarzinom

Postmenopausale Patientinnen mit frühem Hormonrezeptor-(HR)positiven Brustkrebs erhalten heute meist eine komplementäre Therapie mit einem Aromataseinhibitor (AI) über 5-10 Jahre, entweder allein oder sequenziell mit Tamoxifen. Die starke Östrogendepletion im Verlauf der Aromatasehemmung führt allerdings zu einem Verlust der Knochendichte (BMD) und erhöht so das Frakturrisiko. In der Studie 18 der Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-18) wurde daher der osteoprotektive Effekt des RANK-Ligand-Inhibitors Denosumab in diesem Patientenkollektiv geprüft. Für die Phase-III-Studie wurden 3.425 postmenopausale Frauen mit frühem HR-positiven Brustkrebs rekrutiert, die komplementär mit einem nicht-steroidalen AI behandelt wurden. Sie wurden zu einer Therapie mit Denosumab – in der Dosierung 60 mg alle 6 Monate s.c als Prolia® für die Indikation Osteoporose zugelassen – oder zu Placebo randomisiert. Darüber hinaus steht Denosumab als XGEVA® in der Dosierung 120 mg alle 4 Wochen s.c. zur Prävention skelettaler Komplikationen aufgrund von Knochenmetastasen bei soliden Tumoren zur Verfügung.

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Denosumab (Prolia®): Schutz vor Frakturen unabhängig von initialer BMD

Bei der ersten, auf der ASCO-Tagung 2015 vorgestellten und in Lancet veröffentlichten Analyse hatte die ABCSG-18-Studie ihren primären Endpunkt (Zeit bis zum Auftreten der ersten klinischen Fraktur) erreicht (1). Im Placeboarm traten im Studienverlauf 176 Frakturen auf; die Frakturrate lag nach 3 Jahren bei 10%, nach 5 Jahren bei 16%, berichtete Studienleiter Prof. Dr. Michael Gnant, Vorstand der Universitätsklinik für Chirurgie in Wien und Präsident der ABCSG. Dagegen war die Zahl der Frakturen unter Denosumab mit 92 nur etwa halb so hoch; der Unterschied entspricht einer Halbierung des Frakturrisikos (HR=0,50; p<0,0001). Auch die Inzidenz vertebraler Frakturen wurde durch Denosumab halbiert. Zudem führte der Antikörper in Wirbelsäule, Hüfte und Oberschenkelhals zu einem Anstieg der BMD, während diese im Placeboarm abnahm (p<0,0001). Von Denosumab profitierten Patientinnen mit normaler Ausgangs-BMD ähnlich stark wie Frauen mit initial erniedrigter BMD. „Es hat uns Osteologen sehr erstaunt, dass Denosumab auch bei Patientinnen mit initial normaler BMD, denen wir keine osteoprotektive Therapie anbieten würden, Frakturen ebenso effektiv verhindert wie bei Frauen mit Osteopenie. Solch ein Effekt ist bislang für kein Bisphosphonat belegt“, kommentierte Prof. Dr. Peyman Hadji, Leiter der Sektion Osteoonkologie, Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Krankenhaus Nord-West, Frankfurt am Main. Die komplementäre Denosumab-Gabe wurde gut vertragen. Nebenwirkungen waren laut Gnant in erster Linie auf die AI-Therapie zurückzuführen. Kieferosteonekrosen traten nicht auf.

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium stellte Gnant Ende 2015 eine weitere Analyse von ABCSG-18 zum sekundären Endpunkt DFS vor (2). Dabei handelt es sich um eine vorzeitige, auf 370 DFS-Ereignissen basierende Auswertung. Denn aufgrund des starken Effekts von Denosumab auf die Frakturrate hatte das unabhängige Data Monitoring Committee (IDMC) die Entblindung der Studie und optional die Umstellung von Placebopatientinnen auf die aktive Therapie empfohlen.

Rezidivrate unter Prolia® um fast ein Fünftel gesenkt

Auch beim sekundären Endpunkt DFS erwies sich die Denosumab-Gabe als vorteilhaft: Während der median 4-jährigen Nachverfolgung wurden im Placeboarm 203, im Verumarm 167 DFS-Ereignisse registriert, dies entspricht einer Reduktion des DFS-Risikos um 18% (HR=0,816; p=0,0510). Der absolute Vorteil zugunsten von Denosumab belief sich auf 1,2% nach 3, 2,1% nach 5 und 3,1% nach 7 Jahren. Der positive Effekt von Denosumab war besonders ausgeprägt bei großen, duktalen und Östrogen- plus Progesteronrezeptor-positiven Tumoren. So profitierten Frauen mit > 2 cm großen Tumoren von Denosumab mit einer Risikoreduktion für Rezidive um absolut 10,5% nach 7 Jahren (HR=0,663; p=0,0171). Prof. Dr. Ingo Diel, Praxisklinik am Rosengarten, Mannheim, und Vorsitzender der Deutschen Osteoonkologischen Gesellschaft (DOG), geht davon aus, dass der Vorteil von Denosumab bei längerer Nachverfolgung noch zunimmt und das DFS auch im Gesamtkollektiv signifikant verbessert wird. „Der positive Effekt von Denosumab auf das DFS wird zusätzlich zur Reduktion des Frakturrisikos erreicht. Man schlägt also zwei Fliegen mit einer Klappe und verbessert sowohl die Knochengesundheit als auch das DFS“, kommentierte der Gynäkologe. Außerdem betonte Diel: „Die Studienergebnisse belegen, dass Denosumab bei einem frühen Therapiebeginn besonders effektiv wirkt. Daher sollte die Gabe gleichzeitig mit der AI-Therapie begonnen werden.“

Denosumab (XGEVA®): Osteoprotektion bei soliden Tumoren und ossärer Metastasierung

Die Knochen von Krebspatienten können durch verschiedene Auslöser massiv geschädigt werden. Zu unterscheiden sind Knochenkomplikationen, die, wie oben genannt durch AI-/Tumortherapie induziert werden (Osteoporose) von den durch den Tumor selbst induzierten Knochenkomplikationen, die auf die Bildung von Knochenmetastasen zurückgehen. Knochenmetastasen sind eine häufige Komplikation bei fortgeschrittenen soliden Tumoren. Denosumab 120 mg alle 4 Wochen s.c. (XGEVA®) verzögert das Auftreten von skelettbezogenen Komplikationen durch Knochenmetastasen beim Mammakarzinom sowie bei weiteren soliden Tumoren effektiv (3,4). „Die Studiendaten zeigen, dass der Antikörper die Zeit bis zur ersten Komplikation im Vergleich zum Bisphosphonat Zoledronsäure um mehrere Monate verzögert und die Anzahl der Knochenkomplikationen um 23% reduziert (5). Ein frühzeitiger Einsatz bei Nachweis der ersten Knochenmetastase ist daher absolut empfehlenswert“, so Diel, und wird auch so in den ESMO-Leitlinien empfohlen (6). Zusätzlich wird durch Denosumab die Progression von leichten zu moderaten/schweren Schmerzen um 4 Monate verzögert (7).

Quelle: Amgen

Literatur:

(1) Gnant M et al. Lancet 2015;386:433-443.
(2) Gnant M et al. SABCS 2015; Vortrag und Abstr. S2-02.
(3) Coleman R et al. Ann Oncol 00:1-14,2014 doi:10.1093/annonc/mdu103.
(4) Link H, Onkologe, 2014 (8), online publiziert 16. Juli 2014, 1-6.
(5) Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132-5139.
(6) Coleman R et al. Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii124-37.
(7) Cleeland CS et al. Cancer 2013;119:832-838.


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