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Medizin

06. Dezember 2018 VRD-Resistenz und MRD bei MM-Patienten mit Standardrisiko- und Hochrisiko-Zytogenetik

Trotz signifikanter Verbesserungen in der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom (MM) ist das Outcome von Patienten mit Hochrisiko (HR)-Zytogenetik schlecht, obwohl die komplette Remissionsrate (CR) ähnlich der bei Standardrisiko (SR) ist. Das Auftreten von Rezidiven bei Patienten mit CR wird auf das Vorhandensein einer minimalen Resterkrankung (MRD) zurückgeführt. In MRD-Zellen von SR- und HR-Patienten scheinen verschiedene transkriptionelle Mechanismen zu einer VRD-Resistenz zu führen.
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Das Wissen über den Einfluss der MRD bei Patienten mit SR- oder HR-Zytogenetik, die mit modernen Therapien behandelt werden und ein Monitoring mittels Next Generation-Techniken erhalten, ist noch immer gering. Außerdem gibt es keine In-vivo-Daten zum Resistenzmechanismus bei SR- und HR-MM. Daher untersuchte die Studie PETHEMA/GEM2012 (1) MRD-Zellen, die gegenüber der Behandlung resistent sind, um Licht in den Resistenzmechanismus bei SR- und HR-Patienten zu bringen.

390 Patienten, die in die PETHEMA/GEM2012-Studie eingeschlossen waren und 6 Induktionszyklen VRD, gefolgt von ASCT und 2 Konsolidierungen mit VRD erhalten hatten, wurden untersucht, um den klinischen Effekt der MRD bei MM-Patienten mit SR- im Vergleich zu HR-Zytogenetik zu bestimmen. Um Transkriptionsmechanismen zu identifizieren, die eine MRD-Resistenz bestimmen, wurde das Transkriptom von MRD-Zellen sowohl von SR- als auch von HR-Patienten analysiert. Bei 40 Patienten (28 mit SR, 12 mit HR, d.h. t(4;14), t(14;16) und/oder del(17p)), wurden MRD-Tumorzellen nach VRD-Induktion mittels FACS isoliert und differentielle Expressionsanalysen durchgeführt.

Beim letzten Zeitpunkt, zu dem die MRD festgestellt wurde, stieg die Rate an MRD-Positivität von SR-Patienten (49%) zu Fällen mit t(4;14) (57%) und del(17p) (76%) an. MRD-Level waren zudem von Patienten mit del(17p) im Vergleich zu SR-Patienten (0,02% vs. 0,006%; p=0,009) höher, wohingegen die MRD-Level von Patienten mit t(4;14) (0,004%) im Bereich von denen von SR-MM-Patienten lagen. Nur 10 Patienten hatten ein t(14;16) und 4 waren MRD-positiv.

Unter den Patienten, die eine MRD-Negativität (< 2x10-6) erreichten, lag die 3-Jahres-PFS-Rate für SR bei 90% und damit ähnlich (p>0,05) hoch wie bei t(4;14) (100%) und del(17p) (89%). Bei den MRD-positiven Patienten hatten solche mit SR die höchste 3-Jahres-PFS-Rate (59%), gefolgt von t(4;14) (46%) und del(17p) (24%), wobei der Unterschied zwischen SR und del(17p) statistisch signifikant war (p<0,001).

Da die MRD-Beseitigung das Rezidivrisiko senkte und eine bestehende MRD in jeder Zytogenetik-Gruppe das PFS signifikant verkürzte (p≤0,001), wurden die Eigenschaften der MRD-Zellen, die nach einer VRD-Induktion noch vorhanden waren, untersucht, indem ihr Transkriptom mit dem von Tumorzellen des gleichen Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose verglichen wurde (n=40). In MRD-Zellen waren 763 Gene signifikant dereguliert (p<0,05, adjustiert), darunter ein Cluster von Proteasomuntereinheiten und Proteasom-verwandten Genen wie PSMB5, PSMC3IP, BTRC, HUWE1, FBXL20 und TRIM69. Als mögliche Faktoren für eine MRD-Resistenz wurden bei SR-Patienten der IL6-JAK-STAT-Signalweg und bei HR-Patienten der ROS-Signalweg ausgemacht (FDR<0,1). Die Anzahl der Gene, die in MRD-Zellen von SR-Patienten dereguliert war, war 9-fach höher als bei HR-Patienten. Bei SR-MM könnten einige wenige Tumorzellen mit spezifischen Genregulationsnetzwerken eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, die VRD-Induktion zu überstehen. HR-Zytogenetik-Alterationen sind per se mit einem transkriptionellen Programm assoziiert, das es einigen MRD-Zellen ermöglicht, die Behandlung zu überstehen.

Die Ergebnisse zeigen, dass das Erreichen der MRD-Negativität die schlechte Prognose bei HR-Zytogenetik verbessern könnte. MRD reduziert die PFS-Raten signifikant, v.a. von Patienten mit del(17p). In MRD-Zellen von SR- und HR-Patienten scheinen verschiedene transkriptionelle Mechanismen zu einer VRD-Resistenz zu führen.

(übers. v. um)

Quelle: ASH 2018

Literatur:

(1) Goicoechea I et al.
Clinical Significance and Transcriptional Profiling of Persistent Minimal Residual Disease (MRD) in Multiple Myeloma (MM) Patients with Standard-Risk (SR) and High-Risk (HR) Cytogenetics.
ASH Saturday, December 1, 2018: 10:15 AM; Abstract 112
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper113312.html


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