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Medizin

30. November 2016 Überwindung der Resistenz der Immun-Checkpoint-Blockade

Klinische Studien über Immuntherapien haben bestätigt, wie wichtig die Aufhebung der Immunsystem-Bremse zur Bekämpfung von Tumoren ist. Obwohl anti-CTLA-4- und PD-1/PD-L1-Inhibitoren große Wirksamkeit in der Krebstherapie zeigen, haben Tumoren doch verschiedene Mechanismen der Immunresistenz zur Verfügung. Eine Schlüsselrolle scheinen dabei myeloide Zellen zu spielen; eine hohe Infiltration immunsupprimierender myeloider Zellen korreliert mit einer schlechten Prognose und Resistenz gegen die Immuncheckpoint-Blockade.
Eine gerade veröffentlichte Studie (1) zeigt, was geschieht, wenn hohe Konzentrationen an suppressiven infiltrierenden myeloiden Zellen die Bildung von Resistenzen bewirken und die Prognose von Krebspatienten verschlechtern.

Bislang hat die Aufhebung der Immun-Checkpoint-Blockade mittels Antikörper gegen die beiden Rezeptoren CTLA-4* und PD-1/PD-L1** bei vielen Krebsarten ein dauerhaftes Ansprechen gezeigt (2). Auch wenn diese Immuntherapien einen beachtlichen Einfluss auf Krebstherapien haben, gibt es multiple Mechanismen, die eine Immunresistenz bei Tumoren bedingen. Einen limitierenden Einfluss auf eine effektive Tumorimmunität haben myeloide Zellen (3,4,5). Immer mehr wissenschaftliche Belege weisen darauf hin, dass eine hohe Infiltration von immun-suppressiven myeloiden Zellen mit einer schlechten Prognose und einer Resistenz auf die Immun-Checkpoint-Blockade einhergeht (6,7).

Diese Beobachtungen verdeutlichen die Notwendigkeit für einen präzisen medizinischen Ansatz, bei dem die Entwicklung von immuntherapeutischen Kombinationen an die immunspezifischen Tumoreigenschaften angepasst wird, um solche Resistenzmechanismen bewältigen zu können.

Am präklinischen Mausmodell wurde belegt, dass die Resistenz der Immun-Checkpoint-Blockade unmittelbar durch die suppressive Aktivität von infiltrierenden myeloiden Zellen vermittelt wird. Des Weiteren stellt die gezielte pharmakologische Adressierung von Phosphoinositid-3-Kinase-gamma (PI3Kγ) – stark exprimiert in myeloiden Zellen – die Sensitivität der Immun-Checkpoint-Blockade wieder her.

In der klinischen Phase-I-Studie (NCT02637531) konnte gezeigt werden, dass die Hemmung von PI3Kγ mit einem selektiven Inhibitor die Mikroumgebung des Tumors verändert und die zytotoxische T-Zell-vermittelte Tumorregression fördert, ohne direkt auf Krebszellen abzuzielen.

Fazit: Die Studienergebnisse von de Henau et al. (1) öffnen Möglichkeiten für neu kombinierte Strategien bei Verwendung eines selektiven Inhibitors für das Enzym PI3Kγ, wie etwa IPI-549, um Resistenzen der Immun-Checkpoint-Blockade bei Patienten mit hohen Konzentrationen an suppressiven infiltrierenden myeloiden Zellen zu unterbinden.

(übs. v. Red., siko)

* CTLA-4 = Cytotoxic T-Lymphocyte antigen-4
** PD-1/PD-L1 =  Programmed Death-1/ Programmed death-ligand 1

 

Quelle: Nature

Literatur:

(1) De Henau O, Rausch M, Winkler D et al.
Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells
Nature 539, 443-447 doi:10.1038/nature20554
http://www.nature.com/nature/journal/v539/n7629/full/nature20554.html
(2) Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R et al. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 273-290
(3) Coussens, L. M., Zitvogel, L. & Palucka, A. K. Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet? Science 339, 286-291
(4) Gajewski, T. F., Schreiber, H. & Fu, Y.-X. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat. Immunol. 14, 1014-1022
(5) Schmid, M. C. & Varner, J. A. Myeloid cells in the tumor microenvironment: modulation of tumor angiogenesis and tumor inflammation. J. Oncol. 2010, 201026
(6) Diaz-Montero, C. M., Finke, J. & Montero, A. J. Myeloid-derived suppressor cells in cancer: therapeutic, predictive, and prognostic implications. Semin. Oncol. 41, 174-184
(7) Gebhardt, C. et al. Myeloid cells and related chronic inflammatory factors as novel predictive markers in melanoma treatment with Ipilimumab. Clin. Cancer Res. 21, 5453-5459


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