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Medizin

20. Dezember 2016 Tuberöse Sklerose: CHMP empfiehlt Zulassung von Everolimus

Epileptische Anfälle sind die häufigsten neurologischen, TSC-assoziierten Symptome; etwa 60% der Patienten sprechen nicht auf verfügbare Therapien an (1).  Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) empfiehlt Everolimus (Votubia® Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) für die europäische Marktzulassung als Begleittherapie von Patienten ab zwei Jahren, deren refraktäre partielle epileptische Anfälle, mit oder ohne sekundärer Generalisierung, mit TSC assoziiert sind. Im Falle einer Zulassung durch die EMA würde Everolimus einen bislang ungedeckten medizinischen Bedarf adressieren, da derzeit keine zielgerichteten Therapien speziell für die Behandlung von TSC-assoziierten, refraktären Anfällen zugelassenen sind.
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Die positive CHMP-Stellungnahme basiert auf Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der Phase-III-Zulassungsstudie EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of TSC). Danach reduziert eine Begleittherapie mit Everolimus TSC-assoziierte, partielle epileptische Anfälle signifikant, im Vergleich zu Placebo. Die Alterspanne der Studienpatienten reichte von 2,2 bis 56,3 Jahre. Die Patienten in allen Behandlungsarmen wurden zu Studienbeginn mit ein bis drei Anti-Epileptika (AEDs) behandelt. Die mediane prozentuale Abnahme der Häufigkeit epileptischer Anfälle gegenüber dem Ausgangswert war in beiden Everolimus-Armen signifikant höher; bei Patienten mit geringer Exposition (Low Exposure = LE) (29,3%, 95%-Konfidenzintervall (KI): 18,8–41,9; p=0,003) sowie hoher Exposition (Hihg Exposure = HE) (39,6%, 95%-KI: 35,0–48,7; p<0,0001) verglichen mit Placebo (14,9%, 95%-KI 0,1–21,7) (2).

Die Anfalls-Ansprechrate (≥50% Reduktion) war signifikant höher unter Everolimus-Therapie; LE (28,2, 95%-KI: 20,3–37,3; p=0,008) und HE (40,0%, 95%-KI 31,5–49,0; p<0,0001) im Vergleich zu Placebo (15,1%, 95%-KI 9,2–22,8). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen aller Grade und unabhängig von der Ursache, die während der Kernphase mit einer Häufigkeit von >15% in den Everolimus-Armen (LE/HE) berichtet wurden, zählten Stomatitis, Diarrhoe, Fieber, Nasopharyngitis sowie Infektionen der oberen Atemwege (2).

Üblicherweise folgt die Europäische Kommission den Empfehlungen des CHMP und gibt in der Regel innerhalb von zwei Monaten die endgültige Entscheidung bekannt. Diese gilt dann für alle 28 Mitgliedsstaaten sowie Island und Norwegen. Everolimus hätte im Falle einer Zulassung einen Orphan-Drug-Status, da die Erkrankung TSC in der Europäischen Union nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen betrifft (3).

TSC ist eine seltene genetische Erkrankung, von der weltweit bis zu eine Million Menschen betroffen sind (4). Etwa 85% aller Menschen mit TSC leiden unter Epilepsie, wobei unkontrollierte epileptische Anfälle, die mit der Erkrankung assoziiert sind, für die Patienten belastend sein können (1). Everolimus ist die einzige zugelassene, medikamentöse Behandlungsoption für nicht-kanzerogene Hirn*- und Nierentumore** bei Patienten mit TSC. EXIST-3 ist die erste und einzige Phase-III-Studie, die einen erheblichen Nutzen von Everolimus als Begleittherapie in der Behandlung von refraktären, partiellen Anfällen bei TSC-Patienten belegt (2,5,6,7). Diese Daten können in anderen Ländern genutzt werden, um Zulassungsanträge zu unterstützen.

Votubia® wirkt durch die Hemmung des mTOR***-Proteins, das multiple zelluläre Funktionen reguliert. Einer TSC liegt ursächlich eine Mutation der Gene TSC1 oder TSC2 zugrunde, die zu einer übermäßigen Aktivierung des mTOR-Signalweges führt. Das wiederum hat ein erhöhtes Zellwachstum sowie Proliferation, neuronale Übererregbarkeit, Abweichungen in der kortikalen Architektur und Netzwerkfunktion sowie eine gestörte synaptische Plastizität zur Folge (8,9). Präklinische Forschungen legen nahe, dass eine übermäßige mTOR-Aktivität verschiedene Mechanismen der Epileptogenese beeinflussen kann.


* Votubia® (Everolimus) wird bei Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer tuberösen Sklerose (TSC) angewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
** Votubia® (Everolimus) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit einer tuberösen Sklerose (TSC) indiziert, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen.
*** mTOR = mammalian Target Of Rapamycin

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2010: 51(7): 1236-1241.
(2) French JA, Lawson JA, Yapici Z et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled. Lancet. 2016: pii: S0140-6736(16)31419-2.
(3) European Medicines Agency. Orphan drugs and rare diseases at a glance. Verfügbar unter http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/01/WC500069805.pdf. Letzter Zugriff: 07.12.2016.
(4) Budde K und Gaedeke J. Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition. American Journal of Kidney Diseases. 2012: 276-283.
(5) Fachinformation Afinitor®, Stand: Mai 2016.
(6) Fachinformation Votubia® Tabletten, Stand: Februar 2016
(7) Fachinformation Votubia® Tabletten zur Herstellung einer Suspension, Stand: Februar 2016.
(8) National Institute of Neurological Disorders and Stroke fact sheet. 2010.
(9) Wong M. Mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways in neurological diseases. Biomed Journal. 2013; 36(2): 1-17.


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