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Medizin

25. September 2018 Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201) bei Patienten mit HER2-mutiertem oder HER2-exprimierendem NSCLC

Eine aktualisierte Subgruppenanalyse der noch andauernden Phase I-Studie mit Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201) ergab bei 17 Patienten mit intensiv vorbehandeltem,  HER2-mutiertem oder HER2-exprimierendem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) für Trastuzumab-Deruxtecan eine bestätigte Gesamtansprechrate von 58,8% und eine Krankheitskontrollrate von 88,2%. Bei 11 Patienten mit intensiv vorbehandeltem, HER2-mutiertem NSCLC wurde eine bestätigte Gesamtansprechrate von 72,7% und eine Krankheitskontrollrate von 100% nachgewiesen.  Im Rahmen eines umfangreichen Entwicklungsprogramms zur Evaluierung von Trastuzumab-Deruxtecan bei verschiedenen HER2-exprimierenden Malignomen werden aktuell Patienten mit HER2-mutiertem oder HER2-überexprimierendem NSCLC in eine globale Phase II-Studie aufgenommen.
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Im Rahmen einer Vortragssession der 19. Weltkonferenz der IASLC zu Lungenkrebs wurden aktualisierte Phase I-Daten zu Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201), einem experimentellen, gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), vorgestellt; dabei handelte es sich um Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei einer Subgruppe von Patienten mit intensiv vorbehandeltem, HER2-mutiertem oder HER2-exprimierendem NSCLC.

Eine aktualisierte Subgruppenanalyse von 11 Patienten mit HER2-mutiertem NSCLC, die eine empfohlene Anschlussdosis von 6,4 mg/kg erhielten, ergab für Trastuzumab-Deruxtecan eine bestätigte Gesamtansprechrate von 72,7% (8 von 11 Patienten) und eine Krankheitskontrollrate von 100% (11 von 11 Patienten). In dieser Subgruppe hat die vorläufige Schätzung zur medianen Dauer des Ansprechens 11,5 Monate erreicht (96%-KI: 0,03+, 11,5), das mediane progressionsfreie Überleben liegt bei 14,1 Monaten (95%-KI: 4,0+, 14,1).

„Diese vorläufigen Ergebnisse zu Trastuzumab-Deruxtecan sind besonders ermutigend angesichts des bestehenden medizinischen Bedarfs bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit HER2-Veränderungen und Progression unter verschiedenen Vortherapien“, sagte Junji Tsurutani, MD, PhD, Advanced Cancer Translational Research Institute, Showa University, Tokio, Japan, einer der Prüfärzte. „Außerdem belegen diese Ergebnisse, dass eine Evaluierung von Behandlungen, die auf den HER2-Signalweg zielen, bei Patienten mit NSCLC auch weiterhin gerechtfertigt ist.“

Die aktualisierte Subgruppenanalyse von 17 Patienten mit intensiv vorbehandeltem, HER2-mutiertem oder HER2-exprimierendem (definiert als ICH ≥1+ oder amplifiziert) NSCLC ergab für Trastuzumab-Deruxtecan eine bestätigte Gesamtansprechrate von 58,8% (10 von 17 Patienten) und eine Krankheitskontrollrate von 88,2% (15 von 17 Patienten). Die vorläufige Schätzung zur medianen Ansprechdauer liegt nunmehr bei 9,9 Monaten (95%-KI: 0,0+, 11,5) und das progressionsfreie Überleben hat 14,1 Monate erreicht (95%-KI: 0,9, 14,1).

„Derzeit läuft die Rekrutierung von Patienten für unsere Phase II-Studie mit Trastuzumab-Deruxtecan bei Patienten mit fortgeschrittenem, HER2-mutiertem oder HER2-überexprimierenden NSCLC“, teilt Gilles Gallant, BPharm, PhD, Vice President, DS-8201 Global Team Leader, Oncology Research and Development, Daiichi Sankyo, mit. „Da es keine speziell zugelassenen Behandlungen für NSCLC-Patienten mit verändertem HER2 gibt, brauchen wir weitere Untersuchungen zu Trastuzumab-Deruxtecan, um die potenzielle Rolle eines gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugats in der Behandlung dieser Patienten besser zu verstehen.“

Außerdem wurde über aktualisierte vorläufige Sicherheitsdaten für diese Subgruppe von Patienten mit intensiv vorbehandeltem, HER2-mutiertem oder HER2-exprimierendem NSCLC, die Trastuzumab-Deruxtecan erhielten, berichtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (> 30%, jeder Schweregrad) umfassten Übelkeit (50,0%), Appetitlosigkeit (50,0%), Alopezie (50,0%), Erschöpfung (44,4%) und Erbrechen (38,9%). Unter den unerwünschten Ereignissen der Stufe 3, die bei mehr als 10% der Patienten auftraten, war unter anderem eine erniedrigte Neutrophilenzahl (11,1%) festzustellen. Wie bereits früher berichtet, trat in dieser Kohorte ein (1) Fall einer Pneumonitis Grad 5 auf, bei dem laut Beurteilung durch eine unabhängige Bewertungskommission kein Zusammenhang mit Trastuzumab-Deruxtecan bestand. Alle gemeldeten Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (IDL) bzw. Pneumonitis im klinischen Trastuzumab-Deruxtecan-Entwicklungsprogramm werden durch eine unabhängige Bewertungskommission evaluiert.

Versorgungslücken bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)

Lungenkrebs ist die häufigste Krebserkrankung weltweit und die führende Todesursache bei Krebs (1). Im Jahr 2012 wurden weltweit ca. 1,8 Millionen neue Lungenkrebsfälle und 1,6 Millionen Todesfälle gemeldet. Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) macht etwa 80-85% aller Fälle aus (2). Die 5-Jahres-Überlebensrate bei metastasiertem NSCLC liegt bei nur 1%.

In den letzten Jahren hat die Einführung von zielgerichteten Therapien und Checkpoint-Inhibitoren das therapeutische Spektrum bei metastasiertem NSCLC, die jenseits einer systemischen Chemotherapie nur wenige Optionen hatten, erweitert (4,5). Jedoch bedürfen die Patienten, die für die verfügbaren Behandlungen nicht geeignet sind, oder bei denen die Krebserkrankung weiter fortschreitet, neuer Konzepte für den Umgang mit der Krankheit (6).

Für die HER2-Überexpression bei NSCLC werden, je nach publizierter Serie und Methode, Raten zwischen 4% und 35% angegeben, und sie ist mit einer schlechten Krankheitsprognose und einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert (4, 6). HER2-Mutationen wurden kürzlich als eigenständige molekulare Zielstrukturen identifiziert, die Häufigkeit bei NSCLC wird mit bis zu 5% angegeben (7, 8). Aktuell gibt es keine speziell zugelassene Therapie für das HER2-mutierte oder HER2-überexprimierende nicht-kleinzellige Lungenkarzinom.

 Weitere Informationen über die Studie finden Sie auf ClinicalTrials.gov.
 






 

Quelle: Daiichi Sankyo

Literatur:

1.    Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012. International Agency for Research on Cancer. 2014.
2.    American Cancer Society. About Non-Small Cell Lung Cancer. Types of Non-Small Cell Lung Cancer. 2018.
3.    American Cancer Society. Non-Small Cell Lung Cancer Survival Rates, by Stage. 2018.
4.    Ricciardi, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2014;9(12):1750-62.
5.    The National Comprehensive Care Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Non-Small Cell Lung Cancer Version 3. 2018.
6.    Nakamura H et al. Cancer. 2005 May 1;103(9):1865-73.
7.    Landi and Cappuzzo. Expert Review of Anticancer Therapy. 2013;13(10):1219-28
8.    Pillai RN et al. Cancer. 2017 Nov 1;123(21):4099-4105.


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