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Medizin

20. November 2019 Therapieoption bei schwieriger Prognose – Tisagenlecleucel und Midostaurin in der Praxis

Die individualisierte CAR-T-Zelltherapie mit Tisagenlecleucel ist für rezidivierte und refraktäre DLBCL-Patienten mit ungünstiger Prognose eine Behandlungsoption (1). Midostaurin erreicht in Kombination mit Standard-Chemotherapie in der Behandlung der FLT3-mutierten akuten myeloischen Leukämie (AML) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (2). Patientenfälle aus der Praxis zeigen den Nutzen von Tisagenlecleucel und Midostaurin im Behandlungsalltag bei Patienten mit fortgeschrittener DLBCL bzw. AML.
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Über Praxiserfahrungen, Wirksamkeit und Nutzen von Therapien bei AML und DLBCL sprachen zwei renommierte Expertinnen auf einer von Novartis Oncology veranstalteten Pressekonferenz im Rahmen der Jahrestagung der DGHO in Berlin. Seit zwei Jahren ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Rydapt® (Midostaurin) auf dem Markt – zugelassen zur Therapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine FLT3-Mutation aufweisen. Die individualisierte CAR-T-Zelltherapie Kymriah® (Tisagenlecleucel) ist in der EU seit circa einem Jahr für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie zugelassen. Ebenfalls zugelassen ist die Therapie mit Tisagenlecleucel für Patienten im Alter bis zu 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL).

CAR-T-Zelltherapie mit Tisagenlecleucel beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom
PD Dr. Simone Thomas, Regensburg, referierte über Praxisbeispiele mit Tisagenlecleucel beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom und hatte insbesondere rezidivierte und refraktäre Patienten im Blick. Sie präsentierte 2 Patientenkasuistiken mit der Diagnose diffus-großzelliges B-NHL (männlich (n=68) im Stadium IV A, weiblich (n=60) im Stadium II B/E). Im Mittelpunkt standen Therapieplanung und -ansprechen, individuelle gesundheitliche Voraussetzungen der Patienten und die fachgerechte Anwendung der CAR-T-Zelltherapie. Die Fälle verdeutlichten die hohe Vorbelastung durch Therapie bzw. Krankheitsgeschichte der Patienten.

Grundsätzlich bestehe für rezidivierte und refraktäre Patienten eine ungünstige Prognose, erklärte Dr. Thomas (3, 4). Angesichts der Krankheitsschwere und der schlechten prognostischen Aussichten für die Betroffenen sei der Bedarf einer wirksamen Therapie beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom hoch.

Die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie wurde durch die Ergebnisse der globalen, multizentrischen Zulassungsstudie JULIET mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 54% und einer CR-Rate von 40% gezeigt. Die mittlere Gesamtüberlebensrate aller behandelten Patienten (n=115) betrug 11,1 Monate. Die OS-Wahrscheinlichkeit lag nach 12 Monaten bei 48% und nach 18 Monaten bei 43%.

Tisagenlecleucel ist eine CAR-T-Zelltherapie, bei der dem Patienten T-Zellen durch Leukapherese entnommen und diese in vitro gentechnisch modifiziert werden (3,5,6). Zielstruktur ist das Oberflächenprotein CD19 (7). Tisagenlecleucel nutzt das zytotoxische Potential der T-Zellen (8,9,10). Das Herstellungsverfahren von Tisagenlecleucel bietet aufgrund der Kryokonservierung am Zentrum eine besondere Flexibilität und erleichtert es Ärzten, die Therapie im Sinne der Patienten umzusetzen.

2 Jahre Midostaurin: Positive Erfahrungen in der Therapie der FLT3-mutierten AML

Prof. Dr. Konstanze Döhner, Ulm, gab Einblicke in die praktische Anwendung mit Midostaurin in der Therapie der FLT3-mutierten AML und sprach über deren Nutzen für ältere Patienten. Sie präsentierte den Fall einer 62-jährigen Patientin mit AML. Neben Bedeutung von Anamnese, körperlichem Untersuchungsbefund, Labor und Diagnose betonte sie den Stellenwert der genetischen Untersuchungsverfahren zur Ermittlung von FLT3-Mutationen (ITD und TKD). Die Untersuchung mithilfe dieser prädiktiven Marker erlaube es, Patienten für die Therapie mit Midostaurin zu identifizieren.

In dem von Prof. Döhner präsentierten Fall verlief die Behandlung positiv: Die Patientin erhielt zur Induktion zwei Zyklen einer intensiven Standard-Chemotherapie in Kombination mit Midostaurin sowie zur Konsolidierung 4 Zyklen einer Hochdosis-Chemotherapie, woraufhin eine komplette Remission folgte. Midostaurin ist auch für die Erhaltungstherapie zugelassen.

Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie ist das erste Therapieregime, das bei Patienten mit neu diagnostizierter AML mit FLT3-Mutation eine signifikante Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu Placebo zeigen konnte. Dies belegen Ergebnisse der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie RATIFY mit 717 erwachsenen Patienten ≥ 18 bis < 60 Jahren mit neu diagnostizierter AML, die eine FLT3-Mutation aufwiesen. Der positive Effekt auf das Gesamtüberleben trat bei allen FLT3-Mutationstypen auf (2).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Schuster et al. Sustained disease control for adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-Cell Lymphoma: an updated analysis of Juliet, a global pivotal phase 2 trial of tisagenlecleucel. 2018, 60th American Society of Hematology Annual Meeting; Poster 1684.
(2) Stone RM et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017; 377: 354-64.
(3) Crump M, Neelapu SS, Farooq U et al.: Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 2017; 130(16): 1800-1808.
(4) Van Den Neste E et al. Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the International CORAL study. Transplant 2016.
(5) Abken H. CAR-T-Zellen: Wie Designer-Immunzellen gegen den Krebs scharfgemacht werden können. Trillium Immunologie 2017; 1(1): 43-47.
(6) Tran E, Longo DL, Urba WJ: A milestone for CAR T Cells. New Engl J Med 2017; 377: 2593-2596.
(7) Scheuermann RH et al. CD19 antigen in leukemia and lymphoma diagnosis and immunotherapy. Leuk Lymphoma. 1995.
(8) Milone MC et al. Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo. Mol Ther 2009.
(9) Hollyman D et al. Manufacturing validation of biologically functional T cells targeted to CD19 antigen for autologous adoptive cell therapy. J Immunother 2009.
(10) Kalos M et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci TranslMed 2011.
 


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