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Medizin

09. September 2014 TSC-Patienten mit renalem Angiomyolipom profitieren auch in der Langzeitanwendung von Everolimus

Langzeitdaten der Zulassungsstudie EXIST-2: Patienten mit renalen Angiomyolipomen assoziiert mit TSC profitieren von Everolimus mit einem anhaltenden Therapieeffekt bei gleichbleibender Sicherheit (1). Der orale mTOR-Inhibitor Everolimus erhält die Nierenfunktion auch im Langzeitverlauf (2). Everolimus ist die erste und einzige zielgerichtete medikamentöse Therapie bei renalen Angiomyolipomen assoziiert mit TSC (3).

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Aktuelle Langzeitdaten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie EXISTA-2 zeigen, dass Everolimus (Votubia®) bei Patienten mit renalen Angiomyolipomen assoziiert mit Tuberöser Sklerose (TSC) das Tumorvolumen nicht nur deutlich und schnell, sondern auch anhaltend reduziert - und dies bei einem gleichbleibend überzeugenden Sicherheitsprofil (1). Der primäre Endpunkt, die Angiomyolipom-Ansprechrate, definiert als Volumenreduktion um mindestens 50%, stieg von 42% in der Studienkernphase (95%-KI: 31-53) auf 54% in der Open-label-Extensionsphase (95%-KI: 44-63) (1,4). Zudem bestätigen die Ergebnisse das gute Verträglichkeitsprofil früherer Studien (1). Weiterhin belegt eine aktuelle Subgruppenanalyse der Zulassungsstudie, dass die Nierenfunktion auch in der Langzeitanwendung einer Everolimus-Therapie erhalten bleibt (2).

TSC ist eine seltene und komplexe genetische Systemerkrankung, die durch mTORC-Überaktivität verursacht wird und zur Tumorbildung in nahezu allen Organen führen kann. Bis zu 75% der TSC-Patienten entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung renale Angiomyolipome (5). Das Wachstum dieser Tumoren kann bei betroffenen Patienten zu schwerwiegenden Komplikationen wie Retroperitonealhämorrhagien und Nierenfunktionsstörungen führen (5). Dabei zählen akute renale Blutungen sowie terminale Niereninsuffizienz zu den häufigsten Todesursachen bei erwachsenen TSC-Patienten (5,6). Mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus steht die erste und einzige medikamentöse Therapie zur Verfügung, die direkt an der Ursache der Erkrankung angreift (3).

Anhaltender Therapieeffekt bei gleichbleibender Sicherheit

In die zulassungsrelevante, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie EXIST-2 wurden weltweit 118 erwachsene Patienten mit renalen Angiomyolipomen assoziiert mit TSC eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder täglich 10 mg Everolimus (n=79) oder Placebo (n=39). Der primäre Endpunkt, die Angiomyolipom-Ansprechrate, war definiert als der Anteil der Patienten mit einer nachgewiesenen Tumorvolumenreduktion von mindestens 50% im Vergleich zu Studienbeginn. Schritt die Erkrankung fort, konnten die Patienten vom Placebo- in den Verum-Arm wechseln. Beim ersten Daten-Cut-off im Juni 2011 war die Angiomyolipom-Ansprechrate nach drei Monaten mit 42% unter Everolimus signifikant höher im Vergleich zu 0% unter Placebo (95%-KI: 31-53; p<0,0001)(4). Aufgrund dieser deutlichen und schnellen Reduktion des Tumorvolumens um mindestens die Hälfte wurde die Studie entblindet und den Placebo-Patienten open-label eine Therapie mit Everolimus angeboten. In der Studienextensionsphase hatten bis zum Daten-Cut-off im Mai 2013 112 Patienten mindestens eine Dosis Everolimus 10 mg erhalten. Die mediane Therapiedauer betrug 29 Monate (Spanne 0,5-46). Im Rahmen der Extensionsphase stieg die Angiomyolipom-Ansprechrate auf 54% (95%-KI: 44-63; n=60). Zudem trat bei keinem Patienten mit Therapieansprechen eine Progression renaler Angiomyolipome auf (1). Dabei  blieb das Sicherheitsprofil unverändert: Unerwünschte Ereignisse waren weiterhin nur mild bis moderat ausgeprägt (überwiegend Grad 1/2). Besonders hervorzuheben ist, dass bei den mit Everolimus behandelten Patienten keine renalen Hämorrhagien auftraten (1,4).

Nierenfunktion bleibt auch im Langzeitverlauf erhalten

In einer Subgruppenanalyse zur Zulassungsstudie wurde der Einfluss von Everolimus auf die Nierenfunktion evaluiert: die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) betrug zu Studienbeginn im Median 85 ml/min/1,73 m2 (Spanne 23-178; n=98) und lag im Medien nach 28-monatiger Behandlung mit Everolimus weiterhin bei 84 ml/min/1,73 m2 (Spanne 19-190; n=73). Bei den meisten Patienten blieb die Nierenfunktion stabil: 94% der Patienten wiesen zum Daten-Cut-off im Mai 2013 eine GFR von ≥30 ml/min/1,73 m2 auf. Zudem zeigten sich keine Hinweise auf Nephrotoxizität (2).

Weitere Informationen finden Sie unter www.leben-mit-tsc.de.

A EXIST: EXaming everolimus In a Study of TSC

Literaturhinweise:
(1) Bissler J et al.: Everolimus for renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex: EXIST-2 long-term efficacy and safety. J Urol 2014; 191, No. 4S, (Suppl.), Abstr. #PD17-01, e540 und Poster.
(2) Bissler J et al.: Everolimus on renal function in patients with TSC: Results from EXIST-2. Nephrol Dial Transplant 2014; 29(Suppl. 3), Abstr. #TO006 und Poster.
(3) Fachinformation Votubia® Tabletten (Stand: November 2013).
(4) Bissler J et al.: Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 381:817-824.
(5) Northrup H et al.: Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: Recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol 2013; 49:243-254.
(6) Shepherd CW et al.: Causes of death in patients with tuberous sclerosis. Mayo Clin Proc 1991; 66: 792-796.

Quelle: Novartis Oncology


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