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Medizin

29. Oktober 2018 TRK-fusionsbedingte Krebserkrankungen: Wirksamkeit und Sicherheit von Larotrectinib bestätigt

Die Ergebnisse aus einem erweiterten Datensatz der klinischen Studien zu Larotrectinib zeigen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen unabhängig von der Tumorart eine anhaltende deutliche Antitumor-Aktivität des Wirkstoffs. Larotrectinib ist ein in Entwicklung befindlicher oraler, selektiver Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK-Inhibitor), der auch bei Tumoren des zentralen Nervensystems Aktivität zeigt. TRK-Fusionsproteine entstehen als Folge einer Fusion in den neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genen (NTRK-Genfusionen) und führen zum Tumorwachstum. Die beim ESMO-Kongress 2018 in München vorgestellten Daten (Abstract 4090) umfassen den primären Datensatz von 55 Patienten, der im Februar 2018 im New England Journal of Medicine bereits publiziert wurde, sowie einen zusätzlichen Datensatz von 67 weiteren Patienten mit jeweils aktualisiertem Datenstichtag vom 30. Juli 2018.
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Zum neuen Datenstichtag zeigte Larotrectinib in der Auswertung der Prüfärzte eine Gesamtansprechrate (ORR) von 80% beim primären (n=55) und 81% beim zusätzlichen Datensatz (n=54, 13 weitere behandelte Patienten warteten noch auf ihre Auswertung). Für den integrierten Datensatz bedeutet das eine ORR von 81%, dabei betrug die Rate des partiellen Ansprechens (PR) 63% sowie die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) 17%. Bei den ersten 55 Patienten nahm die CR-Rate von 16% auf 18% zu, während die PR-Rate in gleichem Maße von 64% auf 62% abnahm. Im zusätzlichen Datensatz betrug die CR-Rate 17% sowie die PR-Rate 65%. Die Dauer des Ansprechens (DoR) betrug nach 12 Monaten 75% für den primären und 81% für den zusätzlichen Datensatz, wobei die Nachverfolgung 17,6 Monate bzw. 7,4 Monate betrug. Die mediane DoR wurde jeweils nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung setzten 84% der Patienten des integrierten Datensatzes, die auf die Behandlung ansprachen, die Behandlung fort oder unterzogen sich einer Operation mit Heilungsabsicht. Larotrectinib war weiterhin mit einem positiven Sicherheitsprofil verbunden, wobei die Mehrzahl der Nebenwirkungen vom Grad 1 oder 2 war.

„Diese erweiterten Daten zeigen, dass die Behandlung mit Larotrectinib bei Erwachsenen und Kindern mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen zu andauerndem Ansprechen führt, und das unabhängig vom Entstehungsort des Tumors oder der Frage, ob das zentrale Nervensystem involviert ist“, sagte Ulrik Lassen, MD, PhD von der onkologischen Abteilung des Rigshospitalet in Kopenhagen. „Im zusätzlichen Datensatz haben wir fast die gleiche Gesamtansprechrate wie in der primären Analyse, wobei sich die Dauer des Ansprechens sogar verbessert hat mit längerer Nachbeobachtung. Die klinische Evidenz mit Larotrectinib deutet auf den Nutzen hin, eine Substanz speziell für einen onkogenen Treiber zu entwickeln und zeigt, wie wichtig die molekulargenetische Aufklärung des Tumors ist, um NTRK-Genfusionen sowie krebsauslösende Genomveränderungen zu identifizieren.“

„Diese Daten zu einer großen Anzahl von Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen sind wirklich einmalig und bringen uns dem Ziel näher, Patienten die Möglichkeiten der Präzisionsonkologie zur Verfügung zu stellen, indem wir die genomische Veränderung behandeln, die ihre Krebserkrankung verursacht“, sagte Dr. Scott Z. Fields, Senior Vice President und Leiter der onkologischen Entwicklung in der Division Pharmaceuticals von Bayer. „Wir freuen uns darauf, Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen im Erwachsenen- und Kindesalter diese potenzielle Behandlungsoption so schnell wie möglich zur Verfügung stellen zu können“.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat den von Loxo Oncology eingereichten Zulassungsantrag angenommen und Larotrectinib für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die mit einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion verbunden sind, den Status der bevorzugten Prüfung gewährt. Die FDA hat gemäß dem Prescription Drug User Fee Act den 26. November 2018 als Frist für die Entscheidung festgelegt. Bayer hat in der Europäischen Union einen Zulassungsantrag gestellt, und weitere Anträge in anderen Märkten sind geplant.

Beim ESMO-Kongress 2018 vorgestellte Ergebnisse im Detail

Die präsentierten Daten zeigen Ergebnisse mit einem neuen Datenstichtag vom 30. Juli 2018 von den ersten 55 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen, die in 3 klinischen Studien mit Larotrectinib behandelt wurden (primärer Datensatz): Eine Phase-I-Studie für Erwachsene, die Phase-II-Studie NAVIGATE und die pädiatrische Phase-I/II-Studie SCOUT.

Darüber hinaus werden neue Daten aus einem zusätzlichen Datensatz vorgestellt, wobei der Stichtag der Datenerhebung ebenfalls der 30. Juli 2018 ist. Der zusätzliche Datensatz umfasst 67 Patienten, die nach dem ersten Datenstichtag in diese Studien aufgenommen wurden.

Der integrierte Datensatz umfasst 122 Patienten im Kindes- und Erwachsenenalter (im Alter von ca. einem Monat bis 80 Jahre), die 24 verschiedene Tumorarten aufwiesen, darunter Speicheldrüsenkrebs, Schilddrüsen-, Lungen- und Kolonkrebs, infantiles Fibrosarkom und Sarkome. In die Datenauswertung wurden Patienten aufgenommen, deren Tumoren nach RECIST-Kriterien und durch Prüfarzt-Beurteilung ausgewertet wurden, unabhängig von der Art der vorherigen Behandlung oder der Methode zur Bestimmung der TRK-Fusion. Die Analyse der Gesamtansprechrate (ORR) des zusätzlichen sowie des integrierten Datensatzes beinhaltet auch Daten von 9 Patienten mit unbestätigtem partiellem Ansprechen, die auf die konfirmatorische Auswertung warten. Sie beinhaltet nicht Daten von 13 Patienten, die sich noch in den Studien befanden, die erste Auswertung des Ansprechens aber noch erwarteten.

Die Analyse des Ansprechens im integrierten Datensatz (n=109) ergab eine ORR von 81% (63% PR und 17% CR). In dieser Analyse setzten 84% der ansprechenden Patienten und 73% aller Patienten die Behandlung fort oder unterzogen sich einer Operation mit Heilungsabsicht.

Das Ansprechen der Patienten im primären Datensatz auf Larotrectinib verbesserte sich weiter. Die Rate für das vollständige Ansprechen stieg von 16% auf 18%, sodass die Rate des partiellen Ansprechens von 64% auf 62% zurückging. Die vollständige und partielle Ansprechrate im zusätzlichen Datensatz (n=54) betrug 17% bzw. 65%.

Eine aktualisierte Analyse einer Sicherheitsdatenbank (n=207) zeigte, dass die durch die Behandlung verursachten und mit der Behandlung verbundenen unerwünschten Ereignisse vorwiegend von Grad 1 oder 2 waren. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten in nicht mehr als 5% der Patienten auf. Von den 122 Patienten des integrierten Datensatzes war bei 11 Patienten (9%) eine Dosisreduzierung von Larotrectinib notwendig. In jedem dieser Fälle konnte das beste Ansprechen mit der reduzierten Dosis erhalten werden. Ein Patient (<1%) setzte Larotrectinib aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Quelle: Bayer


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