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Medizin

09. Oktober 2019 TNBC im Frühstadium: Pembrolizumab + Chemotherapie zeigte statistisch signifikanten Anstieg der pCR gegenüber Chemotherapie

Im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) gab MSD Ergebnisse der pivotalen neoadjuvanten/ adjuvanten Phase-III-Studie KEYNOTE-522 bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) im Frühstadium bekannt. Die Studie untersuchte als neoadjuvante Therapie den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit Chemotherapie vs. neoadjuvanter Chemotherapie + Placebo, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Pembrolizumab vs. Placebo. Die Zwischenergebnisse dieser ersten randomisierten Studie zu einer PD-1-Inhibitor-Therapie im neoadjuvanten/ adjuvanten Setting beim TNBC wurden am 29. September beim Presidential Symposium der Jahrestagung der ESMO 2019 präsentiert (Abstract #LBA8).
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Als neoadjuvante Therapie führte Pembrolizumab plus Chemotherapie (n=401) zu einer statistisch signifikant höheren pathologischen Komplettremission (pathological Complete Response, pCR) gegenüber Chemotherapie (n=201). Bei Patientinnen mit TNBC im Frühstadium betrug die pCR 51,2% unter der neoadjuvanten Chemotherapie gegenüber 64,8 % unter neoadjuvant verabreichtem Pembrolizumab plus Chemotherapie (p=0,00055). Die pathologische Komplettremission – einer der beiden dualen primären Endpunkte – war definiert als ypT0/Tis ypN0 (d.h. es liegen keine invasiven Resttumoren in Brust und Lymphknoten vor). Die beobachtete Verbesserung von neoadjuvant Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie war unabhängig von der PD-L1-Expression. Zum Zeitpunkt 18 Monate lag das ereignisfreie Überleben (Event-Free-Survival, EFS) im Pembrolizumab/Chemotherapie-Arm bei 91,3% vs. 85,3 % im Chemotherapie-Arm. Die relative Risikoreduktion betrug 37% (Hazard-Ratio [HR] = 0,63 [95 %-KI: 0,43-0,93]; p-Wert nicht signifikant), was als ein positiver EFS-Trend gewertet werden kann. Die Sicherheitsprofile von Pembrolizumab und Chemotherapie in der Studie KEYNOTE-522 stimmten mit denen früherer Studien überein.
 
„Diese innovative Studie ist die erste, in der eine kombinierte neoadjuvante und adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab bei Patientinnen mit TNBC im Frühstadium angewendet wird“, sagt Dr. Roger M. Perlmutter, President, Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA (in Deutschland MSD). „Die kürzlich präsentierten Ergebnisse der Studie KEYNOTE-522 sind sehr ermutigend und haben das Potenzial, die Therapie von Patientinnen mit der Diagnose TNBC zu verändern.“
 
„Mich als Onkologen, der auf die Behandlung von TNBC spezialisiert ist, motivieren die signifikant verbesserten pCR-Raten mit Pembrolizumab plus Chemotherapie im neoadjuvanten Setting und der positive Trend beim ereignisfreien Überleben in dieser Studie“, so Dr. Peter Schmid, Centre for Experimental Cancer Medicine, Barts Cancer Institute. „Es besteht ein erheblicher Bedarf an neuen Therapieschemata, welche die pCR-Raten bei dieser Patientenpopulation steigern können.“
 
Wie bereits bekanntgegeben, wurde Pembrolizumab plus Chemotherapie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) der Status „Breakthrough Therapy Designation“ (BTD) für die neoadjuvante Behandlung von Patientinnen mit Hochrisiko-TNBC im Frühstadium zuerkannt. Der BTD-Status wurde auf Grundlage von Daten aus der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-173 und der Phase-II-Studie I-SPY2 erteilt. Diese zeigten bei diesen Patientinnen eine ermutigende antitumorale Aktivität unter neoadjuvanter Therapie von Pembrolizumab + Chemotherapie.
 
„Die Erkenntnisse aus der Studie KEYNOTE-522 sind äußerst spannend für die TNBC-Patientenpopulation, die wissenschaftliche Fortschritte so dringend benötigt“, bemerkte Hayley Dinerman, Executive Director, Triple Negative Breast Cancer Foundation. „Wir engagieren uns dafür, Patientinnen mit TNBC zu helfen, und wir freuen uns, dass aktuelle Daten mit Schwerpunkt auf frühere Behandlungslinien vorliegen.“
 
Wie bereits angekündigt, beabsichtigt MSD, erste Daten der Interimsanalysen aus der KEYNOTE-522-Studie an die Zulassungsbehörden weiterzugeben. Das Unternehmen setzt sein klinisches Entwicklungsprogramm für Pembrolizumab bei Brustkrebs fort. Dieses umfasst MSD interne Studien und Kooperationen mit externen Partnern, darunter auch die Studien KEYNOTE-355 und KEYNOTE-242.
 
Studiendesign und zusätzliche Daten der Studie KEYNOTE-522 (Abstract #LBA8)

Die KEYNOTE-522-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Phase-III-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT03036488). Die dualen primären Endpunkte pCR und EFS wurden auf Grundlage einer präspezifizierten sequenziellen Gruppenanalyse ausgewertet. Zu den sekundären Endpunkten zählen: pCR-Rate gemäß alternativer Definitionen (ypT0 ypN0, d. h. keine invasiven oder nicht-invasiven Resttumoren in Brust und Lymphknoten, und ypT0/Tis, d. h. keine invasiven Resttumoren in der Brust zum Zeitpunkt der definitiven Operation), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), pCR, EFS und OS bei Patientinnen, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (Combined Positive Score, CPS) ≥ 1 exprimieren sowie Sicherheit der Therapie. Die Studie umfasste 1.174 Patientinnen, die per 2:1-Randomisierung folgenden Gruppen zugeteilt wurden:
·         Pembrolizumab-Regime: Pembrolizumab (Q3W; dreiwöchentlich) + Paclitaxel (wöchentlich) und Carboplatin (wöchentlich oder Q3W) für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab plus Cyclophosphamid und Doxorubicin oder Epirubicin (Q3W) für vier Zyklen als neoadjuvante präoperative Therapie, gefolgt von neun Zyklen Pembrolizumab (Q3W) als adjuvante postoperative Monotherapie (n = 784) oder
·         Chemotherapie-Placebo-Regime: Placebo (Q3W) plus Paclitaxel (wöchentlich) und Carboplatin (wöchentlich oder Q3W) für vier Zyklen, gefolgt von Placebo + Cyclophosphamid und Doxorubicin oder Epirubicin (Q3W) für vier Zyklen, gefolgt von 9 Zyklen Placebo (Q3W) als adjuvante postoperative Therapie (n=390)
 
Für die sekundären Endpunkte der pCR unter Verwendung alternativer Definitionen ergaben sich für das neoadjuvante Regime mit Pembrolizumab plus Chemotherapie (n=401) versus Chemotherapie (n=201) eine als ypT0 ypN0 definierte pCR-Rate von 59,9% bzw. 45,3% und eine als ypT0/Tis definierte pCR-Rate von 68,6% bzw. 53,7%.
 
In einer explorativen Subgruppenanalyse der pCR hinsichtlich der PD-L1-Expression zeigte sich unter Zugabe von Pembrolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie eine Verbesserung der pCR-Rate unabhängig von einer PD-L1-Expression. In der Subgruppe mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥ 1 lag die pCR-Rate als neoadjuvante Therapie unter Pembrolizumab plus Chemotherapie (n=334) bei 68,9% gegenüber 54,9% unter alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie (n=164). In der Subgruppe mit einer PD-L1-Expression von CPS < 1 betrug die pCR-Rate für neoadjuvant appliziertes Pembrolizumab plus Chemotherapie (n=64) 45,3% und 30,3% für die alleinige neoadjuvante Chemotherapie (n=33).
 
Während der neoadjuvanten Phase traten unerwünschte behandlungsbedingte Nebenwirkungen (Treatment Related Adverse Events, TRAE) beliebigen Grades auf – bei 99,0% der Patientinnen, die Pembrolizumab plus Chemotherapie erhielten (n=781), und bei 99,7% der Patientinnen, die Chemotherapie erhielten (n = 389). TRAE der Schweregrade 3 bis 5 wurden beobachtet bei 76,8% der Patientinnen, die Pembrolizumab +Chemotherapie erhielten, und bei 72,2 % der Patientinnen unter Chemotherapie. Die häufigsten TRAE der Grade 3 bis 5 (Auftreten bei ≥ 10% der Patientinnen) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie waren Neutropenie (34,6 %), verringerte Zahl der Neutrophilen (18,7%), Anämie (18,2%) und febrile Neutropenie (17,7 %) bzw. unter Chemotherapie Neutropenie (33,2 %), verringerte Zahl der Neutrophilen (23,1%) und Anämie (14,9%). TRAE, die zum Absetzen der Behandlung führten, traten bei 23,3 % der mit Pembrolizumab plus Chemotherapie behandelten Patientinnen und bei 12,3 % der mit Chemotherapie behandelten Patientinnen auf. TRAE führten bei zwei Patientinnen unter Pembrolizumab + Chemotherapie und einer Patientin unter Chemotherapie zum Tode.
 
Während der adjuvanten Phase traten TRAE beliebigen Grades bei 48,1% der Patientinnen, die Pembrolizumab + Chemotherapie erhielten (n=547), und bei 43,0% der Patientinnen, die Chemotherapie erhielten (n=314), auf. Bei 5,7% der Patientinnen, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten, und 1,9% der Patientinnen, die ein Placebo erhielten, wurden TRAE der Schweregrade 3 bis 5 verzeichnet. Kein TRAE trat bei ≥ 10% der Patientinnen auf. TRAE, die zum Absetzen der Behandlung führten, traten bei 3,3 % der Patientinnen, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten, und bei 1,3% der Patientinnen, die ein Placebo erhielten, auf. TRAEs führten bei einer Patientin unter Pembrolizumab-Monotherapie zum Tode.
 
Immunvermittelte Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen verschiedener Schweregrade traten in der neoadjuvanten und adjuvanten Phase zusammen bei 42,3% der Patientinnen im Pembrolizumab-Regime und bei 21,3% der Patientinnen im Chemotherapie-Placebo- bzw. Placebo-Regime auf. Die häufigsten dieser Ereignisse (Auftreten bei ≥ 10% der Patientinnen) waren Infusionsreaktionen (17,7%) und Schilddrüsenunterfunktion (14,9%) im Pembrolizumab-Regime bzw. Infusionsreaktionen (11,6%) im Chemotherapie-Placebo- bzw. Placebo-Regime. Immunvermittelte Nebenwirkungen (Pneumonitis) führten zum Tode einer Patientin unter Pembrolizumab.

Quelle: MSD


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ESMO 2019
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