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Medizin

05. November 2015 TNBC: TDO2-Inhibition als möglicher Ansatz gegen Anoikis-Resistenz und Metastasierung?

In der Metastasierungskaskade ist die Fähigkeit der Krebszelle, Anoikis-resistent zu werden, ein maßgeblicher Schritt. Anoikis ist der programmierte Zelltod von "heimatlosen" Zellen, die den Zell-Matrix-Kontakt verloren haben. Im Vergleich mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs weist triple-negativer Brustkrebs (TNBC) nach Diagnose höhere Metastasierungsraten auf, die Mechanismen sind unklar, wobei TNBC-Zellen stärker Anoikis-resistent sind.

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Unter anderem durch Genexpressions-Profiling von TNBC-Zellen in Kultur wurde für das "Anker-unabhängige" Überleben von Zellen ein molekularer Signalweg identifiziert: die TNBC-Zellen in der Suspension regulierten im Kynurenin-Signalweg des Tryptophan-Stoffwechsels verschiedene Gene hoch, darunter – NF-κB–abhängig – TDO2.

Die durch TDO2 vermittelte Kynurenin-Produktion in den TNBC-Zellen war ausreichend dafür, dass der endogene Kynurenin-Rezeptor AhR aktiviert werden konnte.

Bemerkenswert war, dass die pharmakologische Inhibierung ebenso wie das genetische Ausschalten von TDO2 oder AhR die Sensitivität der Zellen gegenüber Anoikis verstärkte und zudem Proliferation, Migration und Invasion der TNBC-Zellen verringerte.

In vivo wurde durch TDO2-Inhibition verhindert, dass TNBC-Zellen die Lunge besiedelten. Dies bestärkt die Vermutung, dass TDO2 die Fähigkeit zur Metatsasierung verstärkt. In klinischen TNBC-Modellen war eine erhöhte TDO2-Expression assoziiert mit einem höheren Krankheitsgrad, Östrogenrezeptor-Negativität und kürzerem Überleben.

Die Ergebnisse definieren eine NF-κB–regulierte Signalachse, die zur Anoikis-Resistenz führt, und die funktional verbunden ist mit einer inflammatorischen Regulation durch den Kynurenin-Signalweg. TDO2 tritt damit als Target für eine Behandlung dieses aggressiven Brustkrebs-Subtyps in den Fokus. (übers. v. Red.)

Literatur:

Nicholas C. D'Amato1, Thomas J. Rogers1, Michael A. Gordon et al. A TDO2-AhR Signaling Axis Facilitates Anoikis Resistance and Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer.
Cancer Res; 75(21); 1–14. Published OnlineFirst September 11, 2015; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2011.
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/10/20/0008-5472.CAN-15-2011.abstract


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