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Medizin

05. September 2018 TITAN-Studie: Einblicke in die Versorgungsrealität erwachsener Patienten mit Tuberöser Sklerose

Patienten mit Tuberöser Sklerose (TSC) leiden unter gutartigen Gewebeveränderungen (Hamartome) in unterschiedlichen Organsystemen, vor allem aber in Gehirn, Haut, Nieren, Herz und manchmal auch der Lunge (1,2). In der Behandlung der TSC ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit verschiedener Fachrichtungen daher eine wichtige Voraussetzung für eine umfassende Therapie. Im Rahmen der von Novartis unterstützten TITAN-Studie wurden erstmals wichtige Parameter zu Lebensumständen und Versorgungslage erwachsener TSC-Patienten an deutschen Epilepsiezentren erfasst. Es zeigte sich, dass bei Erwachsenen im Hinblick auf die interdisziplinäre Zusammenarbeit Optimierungsbedarf besteht.
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Fachinformation
Die TSC ist eine seltene Erkrankung und wird autosomal dominant vererbt (2-4). Auslöser der Erkrankung sind Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2 (2). Die Erkrankung wird anhand der Gomez-Kriterien diagnostiziert (5). Bis zu 80% der Betroffenen entwickeln im Verlauf der Erkrankung renale Angiomyolipome (AML), die mit einem hohen Risiko spontaner Blutungen einhergehen und so wesentlich zur vorzeitigen Mortalität beitragen (6). Essenziell für den Therapieerfolg der TSC ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Neurologen insbesondere Epileptologen, Nephrologen, Dermatologen, Kardiologen, Pneumologen, Psychiatern und Psychologen. Vor allem bei Kindern hat sich die Behandlung in deutschlandweit angesiedelten TSC-Zentren etabliert. Mit dem Übergang zum Erwachsenenalter gestaltet sich die interdisziplinäre Behandlung allerdings häufig schwierig. Da 80-90% der Patienten unter Epilepsie leiden (3,7), werden erwachsene TSC-Patienten zumeist in Epilepsie-Zentren betreut. Inwieweit eine Behandlung bzw. ein Screening renaler, dermatologischer und pulmonaler Manifestationen durchgeführt werden, war bislang nicht vollständig bekannt.

TITAN-Studie: Versorgungslage erwachsener TSC-Patienten mit Epilepsie in Deutschland

Im Rahmen der vor kurzem in der Zeitschrift „Epilepsy & Behavior“ publizierten TITAN-Studie wurden Lebensbedingungen und Versorgungslage erwachsener TSC-Patienten in deutschen Epilepsiezentren erstmals systematisch ausgewertet (8). Die Analyse erfolgte auf Basis retrospektiver, aggregierter Daten von 262 erwachsenen Patienten mit bestätigter TSC-Diagnose in 12 Epilepsiezentren zwischen Januar 2010 und Juni 2015. Ausgewertet wurden auf Basis von Fragebögen Patientencharakteristika, Epilepsieform, Behandlungsdetails sowie die Gesundheitsversorgung einschließlich der interdisziplinären Nachsorge (8).

Großteil der TSC-Patienten an Epilepsiezentren zeigt weitere Symptome

Die Ergebnisse zeigen, dass der Großteil der Patienten in einer Art betreutem Wohnen lebt, aber sogar jeder fünfte Betroffene wohnt allein bzw. gemeinsam mit einer Partnerin oder einem Partner. 96,6% der Untersuchten wiesen eine klinisch bestätigte TSC-Diagnose entsprechend den Gomez-Kriterien (5) auf. Bei nur 24,4% erfolgte eine molekulargenetische Diagnostik in Bezug auf TSC-Mutationen (8). „Der Gentest ist zuverlässig und kann auch als alleiniges Diagnosekriterium herangezogen werden“, führte Erstautor Prof. Dr. Hajo M. Hamer, Erlangen aus.

55% der Untersuchten entwickelten eine Epilepsie bereits vor dem dritten Lebensjahr. Der Großteil der Patienten wies neben der Epilepsie noch weitere neurologische, dermatologische und renale Symptome auf. So zeigten sich bei 81% der Betroffenen zerebrale Tubera (n=214), bei 66,8% faziale Angiofibrome (n=175) und bei 46,9% AML (n=123). Die Auswertung der Epilepsieformen ergab bei 49,6% (n=130) eine fokale Epilepsie, bei 33,2% (n=87) eine multifokale Epilepsie und bei 13,7% (n=36) eine generalisierte Epilepsie. Dyskognitive Anfälle wurden bei 65,6% (n=172), generalisierte tonisch-klinische Anfälle bei 62,6% (n=164) beobachtet. Bei beinahe 4 von 5 Untersuchten (78,2%, n=205) wurde eine therapierefraktäre aktive Epilepsie festgestellt. 9,2% (n=24) der Patienten wurden chirurgisch gegen ihre Epilepsie behandelt, immerhin 46% davon blieben danach anfallsfrei. „Die Epilepsie-Chirurgie hat sich bei Patienten mit fokaler Epilepsie als gut wirksam erwiesen. Die Ergebnisse der TITAN-Studie zeigen, dass ein epilepsiechirurgischer Eingriff bei Patienten mit TSC auch dann noch Anfallsfreiheit bewirken kann, wenn Medikamente bislang keinen Erfolg gehabt haben“, so Hamer.

Leitlinien-gerechtes renales Screening nur bei jedem zweiten Patienten

Etwa die Hälfte der Patienten (51,5%, n=135) konsultierte ihr Epilepsiezentrum 1x pro Jahr oder seltener, 46,6% (n=122) planten mind. 2 Follow-up-Besuche jährlich ein (8). Im Hinblick auf weitere konsultierte Fachärzte bzw. Zentren zeigte sich, dass lediglich 36,6% (n=96) einen Urologen oder Nephrologen aufsuchten, 27,9% (n=73) in einem TSC-Zentrum betreut wurden und 21,0% (n=55) einen Kardiologen konsultierten. Bei 78,6% (n=206) wurde innerhalb der vorangegangenen 3 Jahre eine zerebrale MRT, bei 56,0% (n=147) ein renales Screening durchgeführt. Aktuelle Leitlinien empfehlen demgegenüber ein jährliches dermatologisches Screening, die Durchführung einer EKG-Untersuchung zumindest alle 3-5 Jahre, die Prüfung der Nierenfunktion zumindest jährlich sowie ein Screening auf AML und renale Zysten alle 1-3 Jahre (9). Die aktuelle Studie stützt diese Empfehlung: So zeigten sich bei etwa jedem zweiten Patienten (46,9%, n=123) im Nieren-Scan Hinweise auf ein AML. Als weitere renale Manifestationen wurden Zysten und Aneurysmen angeführt (8).

TSC-Zentren könnten Versorgung auch bei erwachsenen Patienten verbessern

Die Autoren schlossen aus den Ergebnissen auf eine zum Teil inadäquate interdisziplinäre Betreuung bei erwachsenen TSC-Patienten in Deutschland. Sie regen an, auch erwachsene Betroffene in TSC-Zentren zu betreuen (8). „Eine optimierte multidisziplinäre Versorgung erwachsener Patienten mit TSC kann eine frühere Diagnostik bei Organmanifestationen sowie eine frühzeitige, geeignete Behandlung ermöglichen“, erklärte Hamer.

Als aussichtsreich hat sich z.B. der krankheitsmodifizierende mTOR-Inhibitor Everolimus erwiesen (10). Im Gegensatz zu einer symptomatischen Behandlung mit z.B. Antiepileptika, setzt die Therapie mit Everolimus an der Ursache an: Der orale mTOR-Inhibitor Everolimus kann das deregulierte Schlüsselenzym mTOR inhibieren und so das unkontrollierte Wachstum von Zellen bei TSC hemmen (11). Everolimus ist seit 2017 als Begleittherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären partiellen Krampfanfällen, mit oder ohne sekundäre Generalisierung, in Zusammenhang mit TSC zugelassen (6,11). Die Ergebnisse der Phase-III-Zulassungsstudie EXIST-3 zeigen, dass eine Begleittherapie mit Everolimus die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen signifikant senken konnte (10). Everolimus ist zudem seit 2012 indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit einer TSC, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen (5,12). Zusätzlich werden Everolimus Tabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension in der EU bei Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) in Zusammenhang mit einer TSC angewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist (12).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Franz DN et al. Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma. 5-year final analysis. Ann Neurol 2015;78:929-938.
(2) Northrup H et al. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol 2013;49:243-254.
(3) Curatolo P et al. Tuberous sclerosis. Lancet 2008;372:657-668.
(4) European Commission. Rare diseases.
(5) Roach ES et al. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998;13:624-628.
(6) Dixon BP et al. Tuberous sclerosis complex renal disease. Nephron Exp Nephrol 2011;118:e15-20.
(7) Crino PB et al. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006;355:1345-1356.
(8) Hamer HM et al. Characteristics and health care situation of adult patients with tuberous sclerosis complex in German epilepsy. Epilepsy & Behavior 2018;82:64-67.
(9) Krueger DA and Northrup H. International tuberous sclerosis complex consensus group. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol 2013;49:255-265.
(10) French JA et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2016;388:2153-2163.
(11) Fachinformation Votubia® Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
(12) Fachinformation Votubia® Tabletten.


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