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Medizin

10. April 2019 TGCT: EMA validiert Antrag auf Marktzulassung für Pexidartinib

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat den Antrag auf Marktzulassung für Pexidartinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischem tenosynovialem Riesenzelltumor (TGCT) validiert. TGCT ist mit einer hohen Morbidität oder funktionellen Einschränkungen verbunden, und durch eine Operation lässt sich nicht immer eine Verbesserung erzielen. TGCT wird auch als pigmentierte villonoduläre Synovitis (PVNS) oder Riesenzelltumor der Sehnenscheide bezeichnet.
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Die Validierung bestätigt, dass der Antrag vollständig ist und setzt das wissenschaftliche Begutachtungsverfahren durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA in Gang. Der Antrag auf Marktzulassung in der EU basiert auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ENLIVEN zu oralem Pexidartinib. ENLIVEN ist die erste Placebo-kontrollierte Studie zu einer systemischen Therapie mit einem Prüfpräparat an Patienten mit TGCT, die ihren primären Endpunkt der Gesamtansprechrate erreicht hat. Die Ergebnisse wurden im Rahmen eines Vortrags auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt.

Der Zulassungsantrag als neues Arzneimittel (New Drug Application, NDA) für Pexidartinib durchläuft aktuell den Prozess der vorrangigen Begutachtung (Priority Review) in den USA, und die Entscheidung der FDA hinsichtlich der Zulassung wird bis zum 3. August 2019 erwartet.

ENLIVEN-Studie

ENLIVEN ist eine zulassungsrelevante doppelblinde, randomisierte, globale, multizentrische Phase-III-Studie. Sie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Pexidartinib im Vergleich zu Placebo an Patienten mit symptomatischem fortgeschrittenem TGCT, bei denen die chirurgische Entfernung des Tumors mit einer potenziellen Verschlechterung der funktionellen Einschränkung oder einer hohen Morbidität verbunden ist. Am ersten Teil der Studie, der doppelt verblindeten Phase, nahmen 120 Patienten teil, die 1:1 auf eine Behandlung mit Pexidartinib oder Placebo randomisiert wurden. Die Dosierung betrug 1000mg/Tag für 2 Wochen, gefolgt von 800mg/Tag für 22 Wochen. Primärer Endpunkt der Studie war der Prozentsatz der Patienten, die ein vollständiges oder partielles Ansprechen nach 24 Wochen der Behandlung (in Woche 25) erreichten, beurteilt anhand von zentral nach den RECIST-1.1-Kriterien ausgewerteten MRT-Scans. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren Bewegungsumfang, Ansprechen anhand des Tumorvolumen-Scores, körperliche Funktionsfähigkeit (mit PROMIS-Items erfasst), Steifigkeit und Maßzahlen der Schmerzreduktion.

Die ENLIVEN-Studie hat ihren primären Endpunkt der Gesamtansprechrate erreicht. Orale Gaben von Pexidartinib reduzierten die Tumorgröße signifikant (39% Gesamtansprechrate des Tumors) im Vergleich zu fehlendem Tumoransprechen bei Patienten unter Placebo (1). Hepatische Toxizitäten traten unter Pexidartinib häufiger auf als unter Placebo (AST oder ALT ≥ 3x ULN: 33%; Gesamt-Bilirubin ≥ 2x ULN: 5%, n=61). 8 Patienten brachen die Pexidartinib-Behandlung aufgrund von hepatischen unerwünschten Ereignissen (UEs) ab: Bei 4 Patienten handelte es sich um schwere, nichttödliche UEs mit erhöhtem Bilirubin, das bei einem Patienten für etwa 7 Monate andauerte. In nicht auf TGCT bezogenen Entwicklungsstudien mit Anwendung von Pexidartinib kam es zu 2 schwerwiegenden Fällen von Lebertoxizität (einer erforderte eine Lebertransplantation, der andere verlief tödlich).

TGCT

Der tenosynoviale Riesenzelltumor (TGCT), auch als pigmentierte villonoduläre Synovitis (PVNS) oder Riesenzelltumor der Sehnenscheide bezeichnet, ist ein seltener, nicht bösartiger Tumor, der jedoch lokal eine aggressive Verlaufsform haben kann. Ein TGCT betrifft die von einer Synovialis ausgekleideten Gelenke, die Schleimbeutel und Sehnenscheiden und führt zu einer Schwellung, Schmerzen, Steifigkeit und reduzierter Beweglichkeit im betroffenen Gelenk oder in der Extremität (2-4).

Zwar ist die genaue Inzidenz des TGCT nicht bekannt, aber nach Schätzungen, die auf Studien in 3 Ländern basieren, beläuft sich die Inzidenz des TGCT auf 11 bis 50 Fälle pro 1 Million Personenjahre (5-7). TGCT wird in 2 Subtypen eingeteilt: den lokalisierten Typ, der häufiger ist und 90% der Fälle ausmacht, und den diffusen Typ (10% der Fälle) (6,7). Zur Erstbehandlung des TGCT gehört die chirurgische Entfernung des Tumors. Bei Patienten mit einer rezidivierenden, schwer zu behandelnden oder diffusen Form ist es schwieriger, den Tumor zu entfernen, weil der Tumor Knochen, Sehnen, Bänder und andere Teile des Gelenks umhüllen kann; durch die Operation kommt es daher nicht immer zu einer Verbesserung. Durch weitere chirurgische Eingriffe in schwierigen Fällen kann es zu einer signifikanten Gelenkschädigung, belastenden funktionellen Beeinträchtigungen mit Verminderung der Lebensqualität kommen. Möglicherweise kann auch eine Amputation in Betracht kommen (8-10).

Die Rezidivraten von lokalisierten TGCTs nach einer vollständigen Resektion werden auf bis zu 15% geschätzt (3,11-13). Bei diffusen TGCTs liegen die Rezidivraten nach vollständiger Resektion bei schätzungsweise 20 bis 50% (4,11,14). Von einem TGCT können alle Altersgruppen betroffen sein; im Durchschnitt tritt der diffuse Tumortyp am häufigsten bei Menschen im Alter von unter 40 Jahren auf, während die lokalisierte Form typischerweise im Alter zwischen 30 und 50 Jahren auftritt (2,5-7).

Quelle: Daiichi-Sankyo

Literatur:

(1) Tap WD et al. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: Suppl; abstr 11502.
(2) de Saint Aubain et al. WHO. 2013; 100-103.
(3) Rao AS et al. J Bone Joint Surg AM. 1984; 66 (1): 76-94.
(4) Ravi V et al. Curr Opin Oncol. 2011; 23: 361-366.
(5) Myers BW et al. Medicine (Baltimore). 1980; 59 (3): 223-238.
(6) Mastboom MJL et al. Acta Orthopaedica. 2017; 88 (6): 688-694.
(7) Ehrenstein V et al. J Rheumatol. 2017; 44 (10): 1476-1483.
(8) Verspoor FGM et al. Future Oncol. 2013; 10: 1515-1531.
(9) Verspoor FGM et al. Rheumatol. 2014; 53 (11): 2063-2070.
(10) Brahmi M et al. Curr Treat Options Oncol. 2016; 17 (2):10.
(11) Gouin F, Noailles T. Orthop Traumatol Surg Res. 2017; 103 (1S): S91-S97.
(12) Palmerini E, Staals EL, Maki RG et al. Eur J Cancer. 2015; 51 (2): 210-217.
(13) Dines JS et al. Arthroscopy. 2007; 23 (9): 930-937.
(14) Xie G-P et al. PLOS One. 2015; 10 (3): e0121451.


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