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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. September 2017

Reduktion von Mortalität und Inzidenz beim Bronchialkarzinom durch ACZ885

Im Rahmen des Kongresses der European Society of Cardiology (ESC) gab Novartis erste Daten der CANTOS-Studie (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) bekannt. In dieser Phase III-Studie wird die Rolle des Interleukin 1β-Antikörpers ACZ885 bei Personen mit stattgehabtem Myokardinfarkt und inflammatorischer Atherosklerose untersucht, die durch eine hsCRP-Konzentration von ≥ 2 mg/l definiert ist (1-3). hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein) ist ein bekannter Biomarker für Entzündungen. Eine weitere vorab definierte Analyse zeigte, dass ACZ885 die Inzidenz und Mortalität von Lungenkrebs unter den Studienteilnehmern senkte (1). Diese Effekte waren dosisabhängig; bei den Patienten, die in vierteljährlichen Abständen die 300 mg-Dosis ACZ885 erhielten, betrug die relative Risikoreduktion bei der Lungenkrebs-Inzidenz 67% (HR=0,33 (95%-KI: 0,18-0,59)) und bei der Lungenkrebs-Mortalität 77% (HR=0,23 (95%-KI: 0,10-0,54)). Entsprechend dem Studiendesign waren alle auftretenden Krebserkrankungen durch ein unabhängiges Onkologen-Gremium geprüft worden, dessen Mitglieder nicht darüber informiert waren, welche Patienten die Prüfsubstanz erhielten und welche Placebo. Auf dem ESC-Kongress wurden neben den kardiovaskulären Ergebnissen der Studie auch Einzelheiten der Lungenkrebs-Analyse präsentiert, die zeitgleich in The Lancet veröffentlicht wurden (1,2). Detaillierte Herz-Kreislauf-Ergebnisse wurden ebenfalls beim ESC-Kongress vorgestellt und parallel dazu im New England Journal of Medicine publiziert (3).
„Die CANTOS-Daten sind spannend, weil sie die klare Evidenz liefern, dass die Eindämmung der Inflammation zusätzlich zur Cholesterinsenkung das kardiovaskuläre Risiko der Patienten verringert; möglicherweise sinkt dadurch sogar das Risiko für Bronchialkarzinom“, erläuterte Dr. Paul Ridker, MD, Leiter der CANTOS-Studie und Direktor des Center for Cardiovascular Disease Prevention beim Brigham and Women’s Hospital in Boston.

„Durch die Untersuchung des anti-inflammatorischen Wirkansatzes von ACZ886 und dessen Auswirkung auf den IL-1β-Signalweg liefern die Ergebnisse der CANTOS-Studie weitere Einblicke in die Rolle der Inflammation bei Lungenkrebs. Die Medizin erhält hierdurch wertvolle Anhaltspunkte, um weitere Studien durchführen zu können, die diese wichtige Hypothese bestätigen können“, erklärte Dr. Howard A. „Skip” Burris, President of Clinical Operations und Chief Medical Officer beim Sarah Cannon Research Institute (Nashville, Tennessee/USA) und Vorsitzender des CANTOS Cancer Adjudication Committee.

IL-1β ist ein Schlüsselzytokin des inflammatorischen Signalwegs und fördert das Fortschreiten der inflammatorischen Atherosklerose (4-8). Der monoklonale Antikörper ACZ885 bindet und hemmt dieses Zytokin, das die Mikroumgebung des Tumors reguliert (9,10). Als ein Sicherheitsendpunkt wurde in CANTOS untersucht, ob ACZ885 einen Einfluss auf das Auftreten und die Progression von Krebserkrankungen hat (1-3).

Mit mehr als 10.000 Patienten, die seit sechs Jahren an der Studie teilnehmen, ist CANTOS eine der größten und am längsten laufenden Studien in der Geschichte der Firma Novartis. Studienteilnehmer, die an Atherosklerose vorerkrankt waren, einen hsCRP-Wert von ≥ 2 mg/l aufwiesen und bei denen bisher keine Krebserkrankung diagnostiziert worden war, erhielten entweder Placebo oder eine der drei ACZ885-Dosierungen (50 mg, 150 mg oder 300 mg) subkutan alle drei Monate (1-3). Alle Teilnehmer erhielten zudem eine möglichst optimale Hintergrundtherapie, darunter war bei 91% der Patienten eine lipidsenkende Statintherapie. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,7 Jahren erzielte ACZ885 im Vergleich zu Placebo eine dosisabhängige hsCRP-Senkung von 26 bis 41% sowie eine dosisabhängige IL6-Senkung von 25 bis 43% (p = <0,0001) (2,3). Bei der krebsbedingten Mortalität (n = 196 für die Behandlungsgruppe) erzielte ACZ885 in der 300 mg-Dosierung verglichen mit Placebo einen signifikanten Rückgang (HR=0,49: (95%-KI: 0,31-0,75); p = 0,0009). Das Auftreten von Lungenkrebs (n=129 für die Behandlungsgruppe) ging unter der 300 mg-Dosierung im Vergleich zu Placebo zurück (HR=0,33 (95%-KI: 0,18-0,59); p = < 0,0001), ebenso unter der 150 mg-Dosierung verglichen mit Placebo (HR=0,61 (95%-KI: 0,39-0,97); p = 0,034). Die Lungenkrebs-bedingte Mortalität lag in der Gruppe, die 300 mg ACZ885 erhielt, signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (HR=0,23 (95%-KI: 0,10-0,54); p = 0,0002) (1).

Die Gesamtraten der unerwünschten Ereignisse (UE), schweren unerwünschten Ereignisse und Therapieabbrüche infolge von UE waren in allen ACZ885-Dosierungen mit denen von Placebo vergleichbar. In der sechsjährigen Studie wurden schwere Infektionen bei 11,7% vs. 10,2% beobachtet; Malignitäten wurden bei 6,7% vs. 7,1% der Teilnehmer verzeichnet (300 mg ACZ885 vs. Placebo). Tödlich verlaufende Infektionen traten bei ca. einem von 1.000 Patienten der Placebo-Gruppe auf. Wenngleich mit ebenfalls geringer Fallzahl, war dieses Ereignis in der kombinierten ACZ885-Gruppe häufiger zu beobachten. Jedoch verringerte sich die Zahl krebsbedingter Todesfälle in der ACZ885-Gruppe um die Hälfte, so dass ein nicht-signifikanter Rückgang der Mortalität jeglicher Ursache ermittelt wurde (1-3).

In den letzten 10 Jahren haben sich Immunonkologika zu einer wichtigen therapeutischen Option im Kampf gegen bestimmte Krebsarten entwickelt und zur Verbesserung der Behandlungserfolge beigetragen, insbesondere bei Patienten mit Bronchialkarzinomen. Novartis untersucht eine Reihe immuntherapeutischer Ansätze wie z.B. das „Primen“ oder „Erziehen“ des Immunsystems dahingehend, dass es Krebserkrankungen wieder als Bedrohung erkennt. Desweiteren forscht das Unternehmen nach Wegen, um die Tumoren besser angreifbar für Immunzellen zu machen. Die aktuelle Forschung trägt zum Verständnis bei, wie Krebserkrankungen auf bestimmte therapeutische Optionen ansprechen und hilft bei der Identifikation von Patienten, die davon profitieren könnten.
Quelle: Novartis
Literatur:
(1) Ridker, PM, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind placebo-controlled trial. The Lancet. 2017; S0140-6736(17)32247-X.
(2) Ridker, PM, et al. Anti-Inflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerosis Disease. Abstract #2127. 2017 European Society of Cardiology (ESC), August 27, 2017, Barcelona, Spain.
(3) Ridker, PM, et al. Anti-inflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. The New England Journal of Medicine.2017; DOI: 10.156/NEJMmoa:1707914.
 
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