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Medizin

26. Februar 2019 RCC: Kombinationsregime zur Resistenzverhinderung

Bei der systemischen Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) stehen dem behandelnden Arzt inzwischen eine große Palette zielgerichteter Wirkstoffe in der Erst- und Zweitlinie zur Verfügung. Problematisch sind jedoch weiterhin die früher oder später auftretenden Resistenzen. In dem Workshop „Kombiniere“ auf dem vergangenen DGU-Kongress diskutierten Experten, wie Tumoren der Kontrolle der zielgerichteten Therapie entkommen und warum Kombinationstherapien eine wirksame Strategie zur Verhinderung dieser Escape-Mechanismen sind.
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Die erste zugelassene Kombinationsbehandlung bei Erwachsenen in der Zweitlinie des fortgeschrittenen RCC nach VEGF (vaskulärer Endothelwachstumsfaktor)-gerichteter Vorbehandlung ist Lenvatinib (Kisplyx®) plus Everolimus (1). Weitere Kombinationen mit Immuntherapeutika befinden sich in klinischen Studien mit ersten, viel versprechenden Daten.

Resistenzentwicklung durch hohe evolutive Dynamik

Warum eine Monotherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten RCC nur vorübergehende Wirksamkeit hat, erklärte PD Dr. Nils Kröger, Greifswald, anhand aktueller Erkenntnisse zur Tumorbiologie des RCC. Histologisch weisen Nierenzelltumoren eine hohe Heterogenität auf. „Die Korrelation von dominierenden, Signalweg-assoziierten Mutationen mit Haupttypen der histologischen Klassifikation bestimmte die zielgerichtete Therapie der letzten 10 Jahre“, so Kröger (2). Neue Studien mit umfangreicher molekularer Charakterisierung individueller Tumoren generieren ein hochkomplexes Bild. Es zeigt sich, dass meist nicht nur ein Signalweg Mutationen aufweist, sondern fast immer mehrere Signalwege davon betroffen sind (3). Und sogar innerhalb eines Tumors und zwischen Primärtumor und Metastasen herrscht hohe Variabilität. Phylogenetische Stammbäume der Mutationen lassen den zugrundeliegenden evolutiven Prozess erkennen (4,5). Der Selektionsdruck durch infiltrierende T-Zellen, Stromazellen, Chemotherapeutika oder durch die Tumormikroumgebung führt zur selektiven Vermehrung von Zellklonen, deren Folge Resistenzbildungen sind (6).

Monotherapien blockieren Signalweg

„Mit jeder Probe, die wir nehmen, haben wir nur den Ist-Zustand“, fasst Kröger zusammen. „Wir haben niemals die Dynamik des Tumors abgebildet, wie sie entsteht durch immunologische Veränderung, durch die Therapien, die wir dem Patienten geben, durch Umwelteinflüsse und weitere Faktoren.“ Monotherapien würden folglich durch die Blockade eines Signalweges bewirken, dass Tumorzellen, die andere Signalwege nutzen, bevorzugt auswachsen können. Durch die Veränderung der Tumormikroumgebung fördern sie darüber hinaus die Selektion neuer Zellklone. Kröger schlussfolgerte aus diesen Erkenntnissen: „Monotherapien sind deswegen letztendlich nur palliativ und nicht kurativ, denn es kommt zum Auswachsen, zur Resistenz, aber nicht zur Heilung. Die Therapie der Zukunft besteht daher aus Kombinationen, ist weniger organbezogen und richtet sich nach generellen molekularen Mechanismen.“

Ziel: Langzeitüberleben

Das Ziel zukünftiger Therapien formulierte Prof. Jan Roigas aus Berlin so: „Wir erhoffen uns, dass wir nicht nur das mediane Überleben verlängern, sondern dass wir durch Hinzuziehen verschiedener therapeutischer Ansätze und Wirkmechanismen auch Patienten bekommen, die Langzeitüberleber sind.“

Für die Entscheidung zu einer Kombination verschiedener Wirkstoffe sei die Nutzung von Synergismen wichtig. So haben Lenvatinib und Everolimus auf gemeinsamen Signalwegen unterschiedliche Ansatzpunkte: Lenvatinib blockiert Rezeptoren von VEGF und des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF), während Everolimus durch Hemmung von mTOR (mechanistic target of rapamycin) eingreift (7). In der multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-II-Studie zeigte die Kombination der beiden Wirkstoffe gegenüber einer Everolimus-Monotherapie beim medianen progressionsfreien Überleben (PFS) eine signifikante Verbesserung von 14,6 Monaten im Vergleich zu 5,5 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,40; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,24-0,68; p=0,0005) sowie ein deutlich verlängertes medianes Gesamtüberleben (OS) von 25,5 Monaten gegenüber 15,4 Monate (HR 0,51; 95% KI: 0,30-0,88; p=0,024) (8). „Ein Gesamtüberleben von mehr als 25 Monaten im Median in der Zweitlinie eines metastasierten Nierenzellkarzinompatienten: Das sind neue Dimensionen, das sind deutlich bessere Zahlen, die wir jetzt sehen als wir sie noch vor einigen Jahren hatten“, so Roigas.

Kombinationen mit Immuntherapeutika in klinischen Studien

Die Rationale der Kombination von Immuntherapeutika mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) folgt der Erkenntnis, dass TKI einer tumorinduzierten Immunsuppression entgegen wirken. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die Gabe des TKI Pazopanib mit einer Reduktion immunsuppressiver Zellen im peripheren Blut und einem Anstieg antitumoraler Effektorzellen einherging (9). TKI könnten also das Ansprechen eines gleichzeitig verabreichten Immunwirkstoffes erhöhen.

Erste klinische Studien bestätigen diese Theorie. So wurde mit der Kombination aus Lenvatinib und dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ein objektives Ansprechen in der 24. Woche (ORRWeek24) von 63,3% beim metastasierten RCC erreicht.* In die multizentrische, offene Phase-Ib/II-Studie waren 30 Patienten eingeschlossen, die 2 oder weniger vorherige systemische Behandlungen erhalten hatten. Die Daten, die beim amerikanischen Krebskongress (ASCO) vorgestellt wurden, zeigten, dass bei fast allen Patienten (29) eine Reduktion der Tumorgröße nachweisbar war (10). Diese Kombination sowie die TKI-Kombination Lenvatinib plus Everolimus werden in der laufenden Phase-III-Studie CLEAR gegen den Erstlinienstandard Sunitinib untersucht (NCT02811861). Eingeschlossen sind hier Patienten mit fortgeschrittenem RCC ohne vorherige Systembehandlung (11).

Auch die kombinierte Gabe von Pembrolizumab und Axitinib in einer Phase-Ib-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten bei fortgeschrittenem RCC war mit einem hohen Ansprechen von 73,1% verbunden. Mehr als 90% der Patienten hatten hier einen Rückgang der Tumorlast (12). Von 2 Phase-III-Studien, die Wirksamkeit und Sicherheit von Kombinationen aus 2 Immunwirkstoffen untersuchten, liegen ebenfalls Daten vor. Für die ebenfalls viel versprechenden, aber noch nicht ausgereiften Daten der Studie IMmotion151 (Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sunitinib) (13) bleibt abzuwarten, ob sie zu einer Zulassung führen werden.

Erhöhte Toxizität: Nicht alle Substanzen eignen sich für die Kombination

Die gute Wirksamkeit ging bei allen Kombinationsstudien, für die bereits Daten vorliegen, zu Lasten einer erhöhten Toxizität. In diesem Zusammenhang stellte Roigas die Frage, wie weit man mit einer Kombination gehen könne: „Es scheint TKIs zu geben, die man gut kombinieren kann. Dazu würde ich Axitinib und Lenvatinib zählen. Aber es gibt auch TKIs, Pazopanib zum Beispiel, die sind nicht gut mit anderen Substanzen kombinierbar. Hier sind weitere Evaluationen gefragt, um die richtigen Partner zu finden.“

Zusammenarbeit von niedergelassenen Ärzten und Kliniken

In einer abschließenden Fallbesprechung diskutierten Prof. Dr. Viktor Grünwald, Hannover, und Dr. Eva Hellmis, Duisburg-Walsum, unter lebhafter Beteiligung der anwesenden Mediziner, insbesondere die Zusammenarbeit zwischen Kliniken bzw. Krebszentren und niedergelassenen Praxen. Hellmis plädierte für die Überweisung an ein Krebszentrum, wenn Patienten zum Beispiel eine heterogene Erkrankung haben oder viele Metastasen, wenn der Verlauf ungewöhnlich ist oder Komorbiditäten bestehen. Die Therapiesicherheit, die durch die große Expertise in den Zentren zur Verfügung stünde, sei dabei für sie ein wichtiger Faktor und auch die Möglichkeit der Anbindung an Studien. Grünwald hingegen nannte Fälle, bei denen die niedergelassenen Ärzte die besseren Versorger seien: „Wenn wir den Patienten nicht in Studien aufnehmen können und auch keine zusätzliche Maßnahme durchführen können, dann ist sicherlich die Therapie vor Ort die präferierte Wahl.“ Hellmis erklärte den Vorteil von niedergelassenen Praxen aus ihrer Sicht: „Wir kennen die Patienten, wir kennen die Umstände, die Familie, wir haben ein Palliativnetzwerk. Wir machen Hausbesuche, wenn die Patienten nicht mehr kommen können. Das alles kann ein Zentrum nicht leisten.“

Beide Mediziner stimmten darin überein, dass sowohl die Krebszentren als auch die niedergelassenen Ärzte bei einer optimalen Behandlung von Krebspatienten essentiell sind. Die Zusammenarbeit dieser Stellen – auch wenn sie an einigen Punkten noch schwierig ist – zeigt eine tendenzielle Verbesserung.

Fazit

Die Therapielandschaft des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms verändert sich derzeit rasant. Insbesondere Wirkstoffkombinationen sind bei der besonderen Tumorbiologie des RCC eine sinnvolle Strategie, um Resistenzen besser zu kontrollieren. Mit zukünftigen Immuntherapien in Kombinationsregimen besteht sogar die Hoffnung, für eine Anzahl Patienten ein Langzeitüberleben erreichen zu können.

*Derzeit liegt keine Zulassung von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung des RCC vor.

Quelle: Workshop „KOMBINIERE“, 27.09.2018 im Rahmen des 70. DGU-Kongresses, Dresden; EISAI

Literatur:

(1) Fachinformation Kisplyx®, Stand: Oktober 2018.
(2) Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Lancet. 2009; 373 (9669): 1119-1132.
(3) The Cancer Genome Atlas: https://cancergenome.nih.gov/.
(4) Gerlinger M et al. NEJM 2012; 366 (10): 883-892.
(5) Turajilic S et al. Cell 2018; 173: 581-594.
(6) Jamal-Hanjani M. et al. Clin Cancer Res; 21(6): 1258-1266.
(7) Stjepanovic N, Capdevila J. Biologics: Targets and Therapy 2014: 8;129-139. 
(8) Motzer RJ et al, Lancet Oncol 2015; 16: 1473-1482.
(9) Verzoni E et al. ESMO 2017. Annals of Oncology 2017; 28(suppl_5): v295-v329.
(10) Lee CH et al. ASCO 2018. J Clin Oncol; 36 (suppl; abstr 4560).
(11) ClinicalTrials.gov https:// https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02811861 (eingesehen am 5.11.2018).
(12) Atkins MB et al. ASCO-GU 2018. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl 6S; abstr 579).
(13) Motzer RJ et al. ASCO-GU 2018. J Clin Oncol; 36 (suppl 6S; abstr 578).


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