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Medizin

30. Mai 2017 Prophylaxe von CMV-Infektionen nach Knochenmarkstransplantation: Letermovir in Phase-III-Studie erfolgreich

Der sich in der Entwicklung befindende Wirkstoff Letermovir hat sich in einer Phase-III-Studie zur Prophylaxe klinisch bedeutsamer Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen bei erwachsenen CMV-seropositiven Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) als wirksam erwiesen, der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht. Dabei konnte gezeigt werden, dass signifikant weniger Patienten mit undetektierbarer CMV-DNA bei Start der Studienmedikation 24 Wochen nach der HSCT klinisch bedeutsame CMV-Infektionen entwickelten. Auf Grundlage dieser Daten, die auf dem „BMT Tandem Meeting“* in Orlando sowie kürzlich beim ECCMID-Kongress in Wien präsentiert wurden, wurde in der EU die Zulassung beantragt Der Zulassungsantrag wird in einem beschleunigten Verfahren vom CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) bewertet.
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Fachinformation
Die allogene HSCT kommt in der Onkologie insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen des Blutes und des Knochenmarks wie Leukämien und Lymphomen zur Anwendung. CMV-Infektionen sind die nach allogener HSCT am häufigsten auftretenden klinisch bedeutsamen Virusinfektionen. Ein sehr hohes Risiko für die Reaktivierung einer latenten CMV-Infektion haben Patienten, die vor der Transplantation CMV-seropositiv sind, d. h. bei denen Antikörper gegen CMV nachweisbar sind. Für diese Patienten stellt die bevorstehende Immunsuppression im Rahmen der Transplantation eine Gefahr dar. Kommt es nach der Transplantation zu einer CMV-Reaktivierung – d.h. virale DNA ist im Blut nachweisbar - kann das Auftreten einer CMV-Erkrankung generell durch eine präemptive antivirale Therapie reduziert werden. Trotz des Einsatzes einer solchen Therapie ist die Sterblichkeit dieser Patienten erhöht, der frühzeitigere Einsatz einer antiviralen Substanz wäre daher wünschenswert. Die aktuell verfügbaren Substanzen werden entsprechend der AGIHO-Leitlinie im Rahmen einer präemptiven Therapie empfohlen (A I) (1). Allerdings beschränken Zulassungs- und Sicherheitsprofile deren Anwendung in der Prophylaxe.

Phase-III-Studie: Signifikant weniger klinisch bedeutsame CMV-Infektionen unter Letermovir als unter Placebo

Der Wirksamkeitsnachweis des Wirkstoffes erfolgte an 495 erwachsenen CMV-seropositiven Patienten, bei denen an Tag 1 der Studienmedikation keine virale DNA im Blut nachweisbar war. Nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 erhielten sie bis Woche 14 (Tag 100) nach der allogenen HSCT einmal täglich Letermovir oder Placebo als Tablette oder intravenös. Letermovir wurde in einer Dosierung von 480 mg/Tag gegeben, bei einer Immunsuppression mit Cyclosporin erhielten die Patienten 240 mg/Tag Letermovir. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer klinisch bedeutsamen CMV-Infektion bis zu Woche 24 nach der Transplantation.

Unter Letermovir traten solche klinisch bedeutsamen CMV-Infektionen mit 37,5 % (122/325) signifikant seltener auf als im Placebo-Arm mit 60,6 % (103/170) (p<0,0001). Die Ergebnisse einer explorativen Analyse zeigen, dass die Gesamtsterblichkeit bis zu Woche 24 unter Letermovir mit 9,8 % (32/325) gegenüber 15,9 % (27/170) im Placebo-Arm reduziert war (p=0,0317). Die Prophylaxe mit Letermovir stellt angesichts dieser Ergebnisse eine potenzielle neue Strategie zur Vermeidung von CMV-Erkrankungen bei CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen HSCT dar.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unabhängig vom Schweregrad im Letermovir- bzw. im Placebo-Arm waren Graft-versus-Host-Reaktionen (GVHD) (39,1 % vs. 38,5 %), Diarrhö (26,0 % vs. 24,5 %) und Übelkeit (26,5 % vs. 23,4 %). Zu den unerwünschten Ereignissen, die unter Letermovir häufiger auftraten als unter Placebo, zählten Erbrechen (18,5 % vs. 13,5 %), Husten (14,2 % vs. 10,4 %) und periphere Ödeme (14,5 % vs. 9,4 %). Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse unter Letermovir bzw. Placebo waren Infektionen jeglicher Art (20,6 % bzw. 18,8 %), Graft-versus-Host-Reaktionen (9,9 % bzw. 10,4 %) und akutes Nierenversagen (1,3 % bzw. 4,7 %). Letermovir war nicht mit Myelotoxizität oder Nephrotoxizität assoziiert.

* Beim BMT-Tandem-Meeting handelt es sich um die gemeinsame Jahrestagung des „Center for International Blood & Marrow Transplant Research“ (CIBMTR) und der „American Society for Blood and Marrow Transplantation“ (ASBMT).

Quelle: MSD

Literatur:

(1) Ullmann et al. Ann Hematol 2016; 95: 1435-1455


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