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Medizin

25. Februar 2019 Primäre ITP: Zulassungerweiterung für Eltrombopag ab 6-monatiger Krankheitsdauer

Die Europäische Kommission hat am 06. Februar 2019 die Zulassungserweiterung für Eltrombopag zur Behandlung von Patienten im Alter von einem Jahr und älter mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) erteilt, wenn die Erkrankung 6 Monate oder länger nach Diagnosestellung andauert und die Patienten gegenüber anderen Therapien (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline) refraktär sind (1,2). Die Zulassungserweiterung wird durch die Daten der Phase-III-Studien RAISE (A) und EXTEND (B) gestützt, in denen ein gegenüber Placebo vorteilhaftes Wirksamkeits- und in der Regel gut handhabbares Sicherheitsprofil von Eltrombopag für Patienten mit einer Erkrankungsdauer von mindestens 6 Monaten gezeigt werden konnte (3,4).
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Fachinformation
Während der Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden treten bei fast allen Patienten belastende Nebenwirkungen auf, zudem kommt es nur selten zu dauerhaften Remissionen (5). Im Gegensatz zur Erstlinie stehen in der Zweitlinie die Lebensqualität und die Vermeidung von Nebenwirkungen zunehmend im Fokus (5). Durch die Zulassungserweiterung für Eltrombopag (Revolade®) können Patienten nun schon 6 Monate nach Diagnosestellung auf die in der Regel gut verträgliche Behandlung mit einem Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA) wechseln.

RAISE- & EXTEND-Studiendaten stützen Zulassungserweiterung            

In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie RAISE wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer 6-monatigen Gabe von Eltrombopag bei 197 erwachsenen ITP-Patienten mit einer Dauer der Thrombozytopenie von ≥ 6 Monaten untersucht (3). Hierbei zeigte sich in der Eltrombopag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein Anstieg der Thrombozytenzahlen auf über 50 x 10^9/l innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn und damit eine Reduktion von Blutungen (WHO Schweregrad 1-4) um etwa 50% ab Tag 15. Die Inzidenz von Nebenwirkungen unter der Therapie mit Eltrombopag war mit dem Placebo-Arm vergleichbar. Die beobachteten Leberwertveränderungen waren meist leicht (Grad 1-2) und reversibel. Bei 2% (n=3) der mit Eltrombopag behandelten Patienten traten thromboembolische Ereignisse auf, im Vergleich zu 0% (n=0)
im Placebo-Arm (3).

Ziel der einarmigen, unverblindeten Phase-III-Studie EXTEND war es, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeittherapie mit Eltrombopag zu untersuchen. Hierzu wurden in die Studie 302 erwachsene Patienten aufgenommen, die zuvor bereits eine vorangegangene Eltrombopag-Studie abgeschlossen hatten, ohne dass dabei ein Eltrombopag-assoziiertes schweres unerwünschtes Ereignis (UE) aufgetreten war (4). Bei 290 Patienten (96%) lag die Krankheitsdauer zum Zeitpunkt des Eintritts in die EXTEND-Studie bei >12 Monaten. Zum Studienende im Juli 2015 betrug die mediane Behandlungsdauer mit Eltrombopag 2,37 Jahre. Die mediane Thrombozytenzahl stieg innerhalb von 2 Wochen auf 50 x 10^9/l oder mehr an und blieb während der gesamten Behandlungszeit stabil oberhalb dieser Grenze. Der Anteil der Patienten mit Blutungssymptomen (WHO Schweregrad 1-4) ging von 57% bei Studienbeginn auf 16% nach einem Jahr Eltrombopag-Behandlung zurück. Die häufigsten UE bei 10% oder mehr Patienten waren Kopfschmerzen (28%), Nasopharyngitis (25%), Infektionen der oberen Atemwege (23%) und Fatigue (17%) (4).

Eine retrospektive Datenanalyse zum Vergleich der Daten der EXTEND-Studie mit den Ergebnissen einer Phase IV-Studie zum Einsatz von Eltrombopag bei Patienten mit einer ITP-Dauer von 6 bis weniger als 12 Monaten vs. mindestens 12 Monaten weist darauf hin, dass Eltrombopag unabhängig von der Erkrankungsdauer dauerhaft die Thrombozytenzahl erhöhen kann: In allen analysierten Subgruppen stieg die mediane Thrombozytenzahl innerhalb von 2 Wochen auf ≥ 50 x 10^9/l. Zudem gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen die Thrombozytenzahl für mindestens 28 Wochen durchgehend ≥ 50 x 10^9/l lag. Auch das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht wesentlich zwischen den Patienten mit einer ITP-Dauer von 6 bis < 12 Monaten und denen mit einer  ITP-Dauer ≥ 12 Monaten (6).

Bei Steroidversagen frühzeitiger Wechsel auf TPO-RA möglich

Sofern keine Kontraindikationen vorliegen, ist die Behandlung mit Kortikosteroiden die empfohlene Erstlinientherapie bei primärer ITP, da sich so in den meisten Fällen ein Anstieg der Thrombozytenzahl erreichen lässt. Nach Absetzen der Kortikosteroide fallen die Thrombozytenzahlen bei Erwachsenen in der Regel wieder ab, sodass dauerhafte Remissionen selten sind (ca. 5-6% der Fälle). Zudem entwickeln die meisten Patienten unter der Kortikosteroid-Gabe belastende Nebenwirkungen (5).

In diesem Zusammenhang kommt der Zweitlinientherapie eine besondere Bedeutung zu: Zahlreiche Einzelfallberichte der letzten Jahre zeigten, dass die Thrombozytenzahl nach Absetzen der TPO-RA stabil geblieben ist. Übersichtsarbeiten berichten für Therapien mit TPO-RA von Remissionsraten von 13-30% (7,8). Darüber hinaus unterscheidet sich das Verträglichkeitsprofil deutlich von dem der Kortikosteroide oder anderer ITP-Therapien; zu den typischen Nebenwirkungen von Kortikosteroiden gehören beispielsweise Akne, Blutdruckerhöhung, Cushingoider Habitus, dünne atrophische Haut und Striae sowie Erhöhung der Blutzuckerwerte und Infektionen. Im Gegensatz dazu wird für TPO-RA ein ähnliches Verträglichkeitsprofil beschrieben wie für andere Wachstumsfaktoren; häufig genannt werden Kopf-, Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Magenbeschwerden (5). Durch die nun erfolgte Zulassungserweiterung für Eltrombopag steht Ärzten für ihre Patienten mit primärer ITP und Steroidversagen nun 6 Monate nach der Diagnosestellung eine Behandlungsalternative mit in 2 Phase-III-Studien untersuchtem Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil zur Verfügung.

(A) RAISE: RAndomised placebo controlled ITP Study with Eltrombopag.
(B) EXTEND: Eltrombopag eXTENded Dosing Study.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) European Commission. Community register of medicinal products for human use. Online verfügbar unter: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h612.htm#EndOfPage. Letzter Zugriff am 15. Februar 2019.
(2) Fachinformation Revolade®.
(3) Cheng G, et al.: Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377 (9763): 393-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60959-2.
(4) Wong RSM, et al.: Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study. Blood 2017; 130 (23): 2527-2536.
(5) Matzdorff A, et al.: Immunthrombozytopenie – Aktuelle Diagnostik und Therapie: Empfehlungen einer gemeinsamen Arbeitsgruppe der DGHO, ÖGHO, SGH, GPOH und DGTI. Oncol Res Treat 2018; 41(Suppl 2): 5-36.
(6) Wong RSM, et al. Eltrombopag treatment in patients with persistent versus chronic immune thrombocytopenia: comparison of efficacy and safety results from a phase IV study and the phase III EXTEND study. Posterpräsentation beim EHA-Kongress 2018 in Stockholm (Schweden).
(7) Ghadaki B, et al.: Sustained remissions of immune thrombocytopenia associated with the use of thrombopoietin receptor agonists. Transfusion 2013; 53: 2807-2812.
(8) Mahévas M, et al.: The temporary use of thrombopoietin receptor agonists may induce a a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study. Br J Haematol 2014; 165: 865-869.


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