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Medizin

26. März 2018 Perspektiven für die Behandlung der Hämophilie A mit Inhibitoren durch Emicizumab

Ende Februar 2018 erfolgte die Zulassung von Emicizumab (Hemlibra®▼) für die Routine-Prophylaxe von Blutungen bei Menschen mit Hämophilie A und Inhibitoren gegen den Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) für alle Altersgruppen. Bei einer Presseveranstaltung stellten Prof. Dr. Johannes Oldenburg und Dr. Carmen Escuriola Ettingshausen die neue Behandlungsoption vor: Sie berichteten über zulassungsrelevante Studienergebnisse und die ersten Behandlungserfahrungen mit dem monoklonalen, bispezifischen Antikörper. „Hemlibra®▼ wird die Behandlung der Hämophilie A in den kommenden Jahren revolutionieren“, so die Einschätzung von Prof. Oldenburg. Bei nur einmal wöchentlicher subkutaner Applikation von Emicizumab war in den Studien HAVEN 1 und HAVEN 2 eine so deutliche Reduktion der Blutungsraten nachweisbar, wie sie in den untersuchten Patientengruppen bis jetzt nicht erreicht werden konnte (1,2).
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Etwa 30% der von einer schweren Hämophilie A betroffenen Menschen bilden unter der bisherigen Substitutionsbehandlung Inhibitoren gegen den applizierten Gerinnungsfaktor VIII, so dass dieser neutralisiert wird (3). Zurzeit werden in diesen Fällen Bypass-Produkte eingesetzt, die bis zu mehrmals täglich intravenös gespritzt werden müssen. Dennoch können Blutungsereignisse und deren langfristige Folgen, insbesondere Gelenkschäden, oftmals nicht verhindert werden.

Emicizumab: Neues Wirkprinzip

Die Behandlung mit Emicizumab stellt einen gänzlich neuen Ansatz dar, der sich von der klassischen Substitutionstherapie mit Faktor VIII-Präparaten unterscheidet: Der monoklonale Antikörper übernimmt die Funktion von Faktor VIII in der Gerinnungskaskade. Durch seine bispezifische Bindungsaktivität bringt er die Gerinnungsfaktoren IXa und X zusammen, so dass Faktor X aktiviert und die Gerinnungskaskade – auch in Gegenwart von Inhibitoren – weiter ablaufen kann (4). Gegen Emicizumab selbst wurde in keiner der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien eine Bildung von Inhibitoren beobachtet (1,2).

Mehrzahl der Studienteilnehmer ohne behandlungsbedürftige Blutungen

Die Zulassung von Emicizumab basiert auf zwei Phase-III-Studien mit Patienten mit Hämophilie A und Inhibitoren im Alter von ≥ 12 Jahren (HAVEN 1) (1) und < 12 Jahren (HAVEN 2) (2). In beiden Studien wurde Emicizumab einmal wöchentlich subkutan verabreicht, was aufgrund der sehr langen Halbwertszeit von 28-34 Tagen möglich ist. Sowohl in HAVEN 1 als auch in HAVEN 2 wurde das hohe hämostyptische Potenzial von Emicizumab nachgewiesen.

In der HAVEN 1-Studie reduzierte sich bei erwachsenen und jugendlichen Hämophilie A-Patienten mit Inhibitoren (n = 109) unter Emicizumab die jährliche Blutungsrate (annualized bleeding rate, ABR) gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant um 87% (p < 0,0001) (1). Vor Studienbeginn hatten die Patienten Bypass-Medikamente nach Bedarf erhalten und waren dann entweder dem Arm mit Emicizumab als Prophylaxe oder dem anderen Arm ohne Prophylaxe zugeordnet worden. Die Reduktion der Ereignisse war für alle untersuchten Blutungstypen – Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in wiederholt betroffenen Gelenken (Zielgelenken) – nachweisbar. Bei 62,9% der Teilnehmer mit Emicizumab-Prophylaxe traten im 24-wöchigen Beobachtungszeitraum keine Blutungsereignisse auf, im Gegensatz zu nur 5,6% in der Gruppe ohne Prophylaxe (1). Patienten, die vor Studienbeginn im Rahmen einer nicht-interventionellen Studie eine Prophylaxe mit Bypass-Produkten erhielten, hatten nach Einstellung auf Emicizumab in einem Intra-Patienten-Vergleich eine um 79% signifikant reduzierte ABR (p < 0,0003). In dieser Gruppe blieben 70,8% der Teilnehmer ohne Blutungsereignis (5).

Eindrucksvolle Resultate auch bei Kindern

Bei Kindern unter 12 Jahren mit Hämophilie A und Inhibitoren gegen Faktor VIII (n = 60) fielen die Resultate in HAVEN 2 noch günstiger aus: Bei 87% der Kinder unter Emicizumab-Prophylaxe wurden in einer Interimsanalyse keine behandelten Blutungen erfasst (95%-KI: 66,4; 97,2) (6). Ein intraindividueller Vergleich (n=13) zeigte zudem, dass Emicizumab bei Kindern, die zuvor mit einem Bypass-Medikament (bedarfsabhängig oder prophylaktisch) behandelt worden waren, die Anzahl behandelter Blutungen klinisch relevant um 99% (RR 0,01; 95%-KI: 0,004; 0,044) verringerte (6). Diese positiven Ergebnisse lassen sich laut Prof. Oldenburg, Institut für Experimentelle Hämatologie, Universität Bonn und leitender Prüfarzt von HAVEN 1, vermutlich durch die altersbedingt noch geringe Inzidenz schwerwiegender Gelenkschäden erklären. Ausgeprägte Gelenkveränderungen, wie sie sich heute bei vielen erwachsenen Patienten mit Hämophilie A und Inhibitoren zeigen, seien zudem Trigger und Risikofaktor für weitere Blutungsereignisse.

In beiden Studien zeigte Emicizumab ein vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Profil. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen, die bei ≥ 10% der Teilnehmer nach subkutaner Anwendung von Emicizumab auftraten, zählten Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerz und Arthralgie (1,2).

Wie Emicizumab die Therapie der Hämophilie A verändern kann

Dr. Escuriola Ettingshausen vom Hämophilie-Zentrum Rhein-Main (Mörfelden-Walldorf) bestätigt auf Basis ihrer langjährigen Erfahrungen im Behandlungsalltag, dass insbesondere die Therapie der Hämophilie A mit Inhibitoren die meist jungen Patienten und ihre Eltern vor eine große Herausforderung stellt. Einerseits spielen dabei die weniger wirksamen und aufwändig anzuwendenden Bypass-Medikamente eine Rolle. Andererseits müssen bei der Durchführung einer Immuntoleranztherapie zur Eliminierung der Inhibitoren langandauernde und besonders strenge und aufwendige Therapieprotokolle eingehalten werden. Der Erfolg einer solchen Therapie ist häufig nicht gesichert, so dass diese unter Umständen wiederholt werden oder wieder auf Bypass-Präparate zurückgegriffen werden muss.

Emicizumab hingegen hat in Studien gezeigt, dass es Blutungsereignisse wirksam reduzieren oder vermeiden kann (1,2). Seine nur einmal wöchentlich subkutane Anwendung bedeutet darüber hinaus eine große Entlastung gegenüber häufiger intravenöser Gaben von Bypass-Präparaten. Dr. Escuriola Ettingshausen sieht der Anwendung von Emicizumab in der Praxis positiv entgegen: „Die neue Therapie mit dem bispezifischen Antikörper wird Patienten und ihren Angehörigen den alltäglichen Umgang mit der Erkrankung enorm erleichtern. Alle Beteiligten können damit ein Stück Freiheit und einen beträchtlichen Teil an Lebensqualität hinzugewinnen.“

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 7624/14-3183) oder an das Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de oder Fax: +49 6103/77-1234).

Quelle: Roche

Literatur:

(1) Oldenburg J et al. N Engl J Med. 2017; 377: 809-818
(2) Young G, Oral Communication Session, OC 24.1, Hemorrhagic Disorders: Pediatric Aspects, 10.07.2017, ISTH 2017
(3) Tagariello G et al. J Hematol Oncol. 2013; 6: 63
(4) Sampei Z et al. PLoS One 2013; 8: e57479
(5) Oldenburg J, Abstract Symposia Session, 10.07.2017, ISTH 2017
(6) Young G, Oral Communication Session 322, Disorders of Coagulation or Fibrinolysis: Novel Therapies and Clinical Trials in Bleeding Disorders, 09.12.2017, ASH 2017


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