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Medizin

28. September 2019 Pembrolizumab + Platin-basierte Chemotherapie beim metastasierten NSCLC: Tumormutationslast ohne Einfluss auf Outcome

In verschiedenen Studien ergaben sich immer wieder Hinweise darauf, dass Tumoren mit hoher Mutationslast besonders gut auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ansprechen (1, 2). Bisher ist aber unklar, ob das auch für Kombinationstherapien aus Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie gilt. Nun untersuchte eine explorative Analyse der Studien KEYNOTE-021,-189 und -407 die Bedeutung der Tumormutationslast für den Behandlungserfolg eine Erstlinien-Kombinationstherapie aus Pembrolizumab (KEYTRUDA®) und Platin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithelkarzinom- oder Nicht-Plattenepithelkarzinom-Histologie. Prof. Dr. Luis Paz-Ares, Madrid, Spanien, stellte die Ergebnisse der Analyse im Rahmen des ESMO-Kongresses 2019 in Barcelona, Spanien, vor (3).
Die Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB), definiert als die Anzahl der nicht-synonymen, tumorspezifischen Mutationen im Exom einer Tumorprobe, wird in vielen Studien als prädiktiver Biomarker für eine immunonkologische Therapie erforscht. In verschiedenen Studien hatten sich Hinweise darauf ergeben, dass eine hohe Mutationslast mit einem besseren Ansprechen auf eine immunonkologische Therapie einhergeht. Nun untersuchte eine retrospektive, explorative Analyse der Studien KEYNOTE-021,-189 und -407 den Einfluss der TMB auf den Therapieerfolg einer Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und einer Platin-basierten Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit Plattenepithelkarzinom- oder Nicht-Plattenepithelkarzinom-Histologie (3).

Wie Prof. Paz-Ares in Barcelona berichtete, hatten im Vorfeld alle 3 Studien Überlebensvorteile für eine Erstlinienbehandlung aus Pembrolizumab + Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie ergeben: Beim nicht-plattenepithelialen NSCLC war dabei die Kombination aus Pembrolizumab mit Pemetrexed und Carbo- oder Cisplatin und beim plattenepithelialen NSCLC die Kombination aus Pembrolizumab und Carboplatin und (nab)-Paclitaxel jeweils mit der gleichen Behandlung ohne den Checkpoint-Inhibitor verglichen worden. Der Überlebensvorteil hatte sich als unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus erwiesen.

In der aktuellen Analyse, die Paz-Ares im Rahmen einer Proffered Paper Session vorstellte, wurde nun der Einfluss der TMB auf den Therapieerfolg einer Pembrolizumab-basierten Kombinationstherapie bei Patienten mit NSCLC unterschiedlicher Histologie mit positivem PD-L1-Expressionsstatus evaluiert. Dazu wurde die TMB im Gewebe (tTMB) mittels einer Sequenzierung des gesamten Exoms (whole exome sequencing, WES) ermittelt und dann nach Assoziationen mit verschiedenen klinischen Parametern gesucht. Als Grenzwert für eine hohe tTMB wurde eine Mindestzahl von 175 Mutationen pro Exom festgelegt. Rund die Hälfte der Patienten, deren Daten in die Analyse eingingen, erfüllte diese Voraussetzung.

Laut Paz-Ares fand sich unabhängig von der Histologie des Tumors für keinen relevanten klinischen Wirksamkeitsparameter – weder das Gesamtüberleben (OS) noch für das progressionsfreie Überleben (PFS) oder die Gesamtansprechrate (ORR) – eine Assoziation mit der tTMB, die das Signifikanzniveau erreichte. Patienten mit hoher tTMB (≥ 175 Mutationen/Exom) zeigten ein vergleichbares medianes OS, medianes PFS und auch eine ähnliche ORR wie Patienten, die weniger als 175 Mutationen in ihrem Exom aufwiesen.

Paz-Ares‘ Fazit: Die tTMB scheint im Setting einer Erstlinienbehandlung aus Pembrolizumab + Platin-basierter Chemotherapie nur einen begrenzten klinischen Nutzen zu haben – beim metastasierten Plattenepithelkarzinom-NSCLC ebenso wie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom.

CS

Quelle: ESMO 2019

Literatur:

(1) Schumacher TN, Schreiber RD. Science. 2015; 348(6230): 69-74
(2) Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016; 27(8): 1492-1504
(3) Paz-Ares L et al. Pembrolizumab (Pembro) Plus Platinum-Based Chemotherapy (Chemo) for Metastatic NSCLC: Tissue TMB (tTMB) and Outcomes in KEYNOTE-021, 189, and 407. ESMO Kongress 2019, Barcelona/Spanien, 27. September -1. Oktober 2019; Abstract #LBA80


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ESMO 2019
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