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Medizin

28. September 2019 PD-L1-positives NSCLC: Hohe Tumormutationslast assoziiert mit besserem Therapieerfolg unter Pembrolizumab-Monotherapie

Die Studien KEYNOTE-010 (1, 2) und KEYNOTE-042 (3) hatten ergeben, dass Patienten mit PD-L1-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) unter einer Monotherapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) signifikant länger überleben als Patienten, die eine Standardchemotherapie - Docetaxel bei vorbehandelten Patienten und Carboplatin/Paclitaxel bzw. Carboplatin/Pemetrexed bei nicht vorbehandelten Patienten - erhielten. Nun stellte Dr. Roy S. Herbst, New Haven, CT, USA, beim ESMO-Kongress 2019 in Barcelona, Spanien, eine explorative Analyse beider Studien vor, die die Rolle der Tumormutationslast für den Therapieerfolg unter einer Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit PD-L1-positivem NSCLC evaluierte (4).
Eine hohe Anzahl erworbener Mutationen im Tumorgewebe, die Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB), gewinnt bei verschiedenen Tumorentitäten als möglicher prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren zunehmend an Bedeutung [5], doch gibt es bislang keine Evidenz für eine Assoziation zwischen hoher TMB und einem verbesserten klinischen Outcome aus prospektiven randomisierten Studien. Nun untersuchte eine explorative Analyse der prospektiven Studien KEYNOTE-010 (1, 2) und KEYNOTE-042 (3) den Einfluss der TMB auf den Therapieerfolg einer Monotherapie mit Pembrolizumab in verschiedenen Therapielinien bei Patienten mit NSCLC und positivem PD-L1-Expressionsstatus: In der KEYNOTE-010-Studie hatten die Patienten randomisiert alle 3 Wochen Pembrolizumab in den Dosierungen 2 oder 10 mg/kg oder Docetaxel als Zweitlinientherapie oder in späteren Linien erhalten. In der KEYNOTE-042-Studie waren die Patienten in der Erstlinie randomisiert entweder mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen oder einer Platin-basierten Chemotherapie behandelt worden.

Wie Dr. Herbst im Rahmen einer Proffered Paper Session in Barcelona berichtete, wurde in der aktuellen Analyse die TMB im Gewebe (tTMB) mittels einer Sequenzierung des gesamten Exoms (whole exome sequencing, WES) ermittelt und in der Folge nach Assoziationen mit verschiedenen klinischen Parametern gesucht. Als Grenzwert für eine hohe tTMB wurden eine Mindestzahl von 175 Mutationen pro Exom festgelegt. Etwa die Hälfte der Patienten, deren Daten in die Analyse eingingen, erfüllte diese Voraussetzung.

Laut Dr. Herbst wurde sowohl in der KEYNOTE-010- als auch in der KEYNOTE-042-Studie unter Pembrolizumab eine signifikante Korrelation zwischen einer hohen tTMB und den wichtigsten klinischen Wirksamkeitsparametern dokumentiert – dem Gesamtüberleben (OS), dem progressionsfreien Überleben (PFS) und der Gesamtansprechrate (ORR). Bei den Patienten, die eine Chemotherapie erhalten hatten, war eine solche Korrelation dagegen nicht zu finden.

Bei Patienten mit hoher tTMB (≥ 175 Mutationen/Exom) war der Überlebensvorteil unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie besonders ausgeprägt. In der KEYNOTE-010-Studie etwa betrug das mediane OS unter Pembrolizumab 14,1 Monate gegenüber 7,6 Monaten unter Chemotherapie (Hazard Ratio (HR)=0,56; 95%- KI: 0,38-0,83), während der Überlebensbenefit zugunsten des Checkpoint-Inhibitors bei Patienten mit niedrigerer tTMB deutlich geringer war (medianes OS: 9,3 vs. 7,2 Monate; HR=0,85; 95%-KI: 0,56-1,30). In der KEYNOTE-042-Studie war bei Patienten mit einer tTMB unter 175 Mutation pro Exom sogar überhaupt kein Überlebensvorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu einer Chemotherapie mehr festzustellen (HR=1,09, 95%-KI: 0,88-1,36), während er bei Patienten mit hoher tTMB sehr ausgeprägt war (HR=0,62; 95%-KI: 0,48-0,80). Für die anderen Wirksamkeitsparameter ORR und PFS wurden in beiden Studien vergleichbare Zusammenhänge dokumentiert.

Die Ergebnisse der aktuellen exploratorischen Analyse sind laut Herbst konsistent mit  früheren Beobachtungen, wonach eine hoher Tumormutationslast beim PD-L1-positiven NSCLC mit einem verbesserten klinischen Outcome unter einer Monotherapie mit Pembrolizumab einhergeht – in der Erstlinie ebenso wie in späteren Therapielinien.

CS

Quelle: ESMO 2019

Literatur:

(1) Herbst RS et al. Lancet 2016; 387(10027):1540-1550
(2) Herbst RS et al. Ann Oncol 2019;30(2):281-289
(3) Mok TSK et al. Lancet 2019;393(10183):1819-1830
(4) Herbst RS et al. Association Between Tissue TMB (tTMB) and Clinical Outcomes with Pembrolizumab Monotherapy (Pembro) in PD-L1-Positive Advanced NSCLC in the KEYNOTE-010 and -042 trials. ESMO Kongress 2019, Barcelona/Spanien, 27. September -1. Oktober 2019; Abstract #LBA79
(5) Samstein RM et al. Nat Genet 2019;51(2):202-20


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