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Medizin

30. Januar 2019 Onkologie-Summit 2018: Teil 1 – Pankreaskarzinom

Der dritte „Onkologie-Summit" 2018 (1) bot erstmals im Rahmen eines virtuellen Kongresses die Möglichkeit, sich über neue und spannende Daten zum Pankreaskarzinom zu informieren. Der Online-Kongress wurde von der CME-Akademie organisiert.
Pankreaskarzinom

Nach statistischen Schätzungen basierend auf epidemiologischen Daten (2) wird das Pankreaskarzinom in 2030 die zweithäufigste Todesursache an soliden Tumoren sein.

Adjuvante Therapie

Etablierter Standard beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) nach R0/R1-Resektion ist die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin über 6 Monate, berichtete Prof. Dr. Stefan Böck, München/Großhadern. Dies basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien ESPAC-1, CONKO-001, JSAP-02 und ESPAC-3v2. Erstmals zeigte sich in der ESPAC-1-Studie, dass 5-FU/FA vs. keine Chemotherapie überlegen ist (3). Die randomisierte Phase-III-Studie CONKO-001 (4) lieferte den Nachweis, dass die adjuvante Therapie mit Gemcitabin im Vergleich zu Beobachtung das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) signifikant verbessert (5). Die japanische Studie JSAP-02 (6) mit identischem Design konnte die Daten der CONKO-1 bestätigen. In der ESPAC-3v2-Studie (7) bestand mit Gemcitabin vs. 5-FU/FA (Bolus-Schema) kein signifikanter Unterschied im OS, klinisch relevant war jedoch die höhere Rate nicht-hämatologischer Toxizitäten, v.a. Diarrhoe mit 5-FU/FA.

In der japanischen Studie JASPAC-01 konnte mit S1, einem Kombinationspräparat aus Tegafur, Gimeracil und Oteracil, eine signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensrate als mit Gemcitabin erzielt werden (44% vs. 24%; HR=0,57; p<0,0001) (8). Diese Studie ist jedoch nur für asiatische Patienten validiert und es ist nicht erwiesen, dass die Ergebnisse auf eine kaukasische Population übertragbar sind.

In der europäischen Studie ESPAC-4 (9), die erstmals auf dem ASCO 2016 präsentiert wurde, konnte durch die Hinzunahme von Capecitabin zu Gemcitabin vs. Gemcitabin eine OS-Verbesserung erzielt werden, jedoch bestand kein Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS).

Einen klaren Vorteil gegenüber Gemcitabin mono konnte die 2018 auf dem ASCO vorgestellte Studie PRODIGE 24/CCTG PA.6 (10) für die adjuvante Folfirinox-Therapie zeigen, der nicht nur statistisch signifikant, sondern laut Böck auch klinisch relevant ist.

Eingeschlossen waren R0- und R1-resezierte Patienten mit CA19-9 Level < 180 U/ml innerhalb 12 Wochen nach Operation. Vor der Randomisierung wurde von allen Patienten ein postoperatives CT gefordert. Die Patienten erhielten Gemcitabin in der Standarddosierung oder mFolfirinox, d.h. auf den 5-FU Bolus wurde verzichtet und die initiale Irinotecan-Dosis von 180 mg/m2 im Verlauf auf 150 mg/m2 reduziert. Wie erwartet, war insbesondere die Rate an Diarrhoen und Neuropathien erhöht, wobei die gastrointestinale Toxizität mit der Anzahl der Zyklen abnahm. Patienten, die mit mFolfirinox behandelt wurden, hatten eine deutlich geringere Adhärenz zur Therapie als Patienten im Gemcitabin-Arm bezüglich Dosisintensität und protokollgemäßer Durchführung. Umso überraschender waren die Daten zur Effektivität. Das mediane DFS im mFolfirinox-Arm betrug 21,6 Monate vs. 12,8 Monate mit Gemcitabin (HR=0,58; p<0,0001; 3-Jahres-DFS: 39,7% vs. 21,4%). In allen Subgruppen war der positive Effekt reproduzierbar. Auch der sekundäre Endpunkt OS war signifikant besser (54,4 Monate vs. 35,0 Monate; HR=0,64; p=0,003; 3-Jahres-OS: 63,4% vs. 48,6%).

Böck bezeichnete mFolfirinox als neuen Standard für entsprechend selektionierte Patienten. Voraussetzung für eine adjuvante Therapie mit mFolfirinox ist eine adäquate Organfunktion, auch Alter und Performance-Status sind relevant, sagte Böck. Nicht alle Patienten werden deshalb in der Lage sein, innerhalb von 12 Wochen nach Operation eine mFolfirinox-Therapie zu beginnen. Mit Spannung erwartet werden die Ergebnisse der APACT-Studie, die Gemcitabin vs. nab-Paclitaxel + Gemcitabin prüft, und mit denen voraussichtlich zum ASCO 2019 zu rechnen ist. Randomisiert wurden 800 Patienten zu nab-Paclitaxel in gleicher Dosierung wie für die zugelassene Indikation metastasiertes Pankreaskarzinom (125 mg/m2 i.v. qw 3/4 x 6 Zyklen) + Gemcitabin (1.000 mg/m2 i.v. qw 3/4 x 6 Zyklen) vs. Gemcitabin in gleicher Dosierung. Zwei Interimsanalysen sind geplant, die erste zur Sicherheit und die zweite zur Effektivität.

Palliative Therapie des Pankreaskarzinoms

Für die Erst- und Zweitlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms gibt es etablierte Kombinationschemotherapien mit hoher initialer Kontrollrate, wobei man sich mit einigen Therapien im Off-label-Bereich bewegt, berichtete Prof. Dr. Jens Siveke, Essen. Extrem relevant für die Therapieentscheidung sind laut Siveke der klinische Zustand des Patienten, weitere Entscheidungskriterien sind Leber-/Nierenwerte, Komorbiditäten und nicht zuletzt Toxizitätstoleranz und Compliance der Patienten.

Positive Daten aus Phase-III-Studien zur Firstline liegen vor für die in dieser Indikation zugelassene Kombination aus nab-Paclitaxel + Gemcitabin (MPACT-Studie) (11) sowie für Folfirinox (PRODIGE-4-Studie) (12). Einen Überlebensvorteil in der Secondline konnte mit dem für die Zweitlinientherapie zugelassenen Regime aus 5-FU + nanoliposomalem Irinotecan (nal-IRI) (NAPOLI-Studie) (13) sowie für 5-FU + Oxaliplatin (OFF)-Schema (CONKO-003-Studie) (14) nachgewiesen werden.

Therapieentwicklung in Deutschland

Die aktuellen Daten des iOMEDICO-Tumorregisters zum PDAC zeigen interessante Trends der Therapieentwicklung in Deutschland. Eingeschlossen sind 1.712 Pankreaskarzinom-Patienten, davon 1.537 palliativ behandelte. Das Register startete 2014 nach Einführung der Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin.

Mindestens 43% der Patienten haben eine zweite Therapielinie erhalten – deutlich mehr als erwartet, da nach Daten eines älteren dänischen Registers der Anteil bei nur 20% lag. Dies, so Siveke, zeigt, dass die Erstlinientherapien effektiv sind und die Patienten in der Lage sind, eine Zweitlinie zu erhalten. 14% hatten noch eine Drittlinientherapie. Die Registerdaten zeigen aber auch, dass nach Erstlinientherapie bereits 41% verstorben waren, was die hohe Therapieresistenz für eine Subgruppe von Pankreaskarzinom-Patienten widerspiegelt.

Nach Daten des iOMEDICO-Registers erhielt die Mehrzahl eine Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin (43,2%), gefolgt von Folfirinox (25,0%) und Gemcitabin (21,5%).

Die ersten Effektivitätsdaten aus dem Register spiegeln laut Siveke die Studienergebnisse sehr gut wider (nab-Paclitaxel + Gemcitabin: mPFS: 5,7 Monate, mOS: 8,8 Monate; Folfirinox: mPFS: 6,3 Monate, mOS: 11,2 Monate; Gemcitabin: mPFS: 4,3 Monate, mOS: 6,6 Monate). Die Wirksamkeitsunterschiede zeigen sich in der unterschiedlichen Patientenselektion: In der nab-Paclitaxel + Gemcitabin-Gruppe war der Anteil der älteren Patienten deutlich höher und gleichzeitig der Anteil der Patienten mit ECOG-Performance-Score (PS) 0 deutlich geringer als in der Folfirinox-Gruppe (medianes Alter: 71 vs. 60,5 Jahre; ECOG-PS 0: 34,0% vs. 45,8%). Das mediane Alter der mit Gemcitabin mono behandelten Patienten war 78 Jahre, der Anteil der ECOG-PS 0-Patienten betrug noch 25,8%.

Studien zu Dosismodifikationen

Eine in 2018 publizierte Metaanalyse (15) von 11 Studien mit 561 Patienten zeigt für mFolfirinox ähnliche Effektivitätsdaten wie für Folfirinox beim metastasierten Pankreaskarzinom (6-Monats-OS: 79,9%, 1-Jahres OS: 47,6%) bei deutlich verringerter Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen.

Die Phase-II-Studie PANOPTIMOX (PRODIGE-35) (16) prüfte als sekundären Endpunkt, ob sich durch weitere Dosismodifikationen die Platin-induzierten Polyneuropathien verringern lassen. Die 3-armige Studie untersuchte Folfirinox über 6 Monate, gefolgt von einer Pause mit engmaschigen Follow-up-CTs (Arm A), Folfirinox 4 Monate, gefolgt von Erhaltungstherapie mit 5-FU, bei Progress Reinduktion des vollen Folfirinox-Schemas (Arm B), Folfiri 4x gefolgt von Gemcitabin alle 2 Monate im Wechsel (Arm C). Der Oxaliplatin-freie Arm (Arm C) hat bezüglich Effektivität schlechter abgeschnitten als die beiden Folfirinox-Arme (mOS: 7,3 Monate, mPFS: 4,5 Monate, 6-Monats-PFS-Rate: 34,1%). Zwischen Arm A und Arm B bestanden im PFS und OS keine großen Unterschiede (PFS: 6,3 vs. 5,7 Monate, OS: 10,1 vs. 11,0 Monate). Die Polyneuropathie war im Arm B etwas höher mit 18,7% im Vergleich zu 10,2% im Arm A, offenbar getriggert durch die Reinduktion.

In den Studien nicht gut abgebildet sind Patienten mit ECOG-PS 2. An dieser Patientengruppe mit metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen untersuchte die FRAGANCE Studie (17) die Kombinationschemotherapie mit nab-Paclitaxel (nab-P) + Gemcitabin (Gem) in 2 verschiedenen Dosis-Schemata. 224 Patienten wurden 1:1 randomisiert zu nab-P (100 mg/m2 i.v. week 1,2,3/4) + Gem (1.000 mg/m2 i.v. week 1,2,3/4) (Arm C) oder nab-P (125 mg/m2 i.v. week 1,2,3/4) + Gem (1.000 mg/m2 i.v. week 1,2,3/4) (Arm E). Die Nebenwirkungen waren in beiden Armen nicht unterschiedlich und auch im OS und PFS bestand zwischen beiden Prüfarmen kein signifikanter Unterschied (mOS: Arm C: 7,8 Monate, Arm E: 9,8 Monate; 6-Monats-OS: 63,8% vs. 67,9%; mPFS: Arm C: 5,5 Monate, Arm E: 6,7 Monate; 6-Monats-PFS: 43,6% vs. 58,2%). Dies, so Siveke, zeigt, „dass wir diese Therapien Patienten mit ECOG-PS 2 anbieten können und dass auch eine Dosisreduktion ohne Effektivitätsverlust in dieser Patientengruppe durchgeführt werden kann.“

Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Für die Definition eines borderline/lokal fortgeschrittenen PDAC müssen neben den anatomischen auch biologische Faktoren (z.B. CA19-9 > 500, v.a. Fern- oder LK-Metastasen) und auch konditionale Faktoren wie ECOG-PS ≥ 2 mit einbezogen werden, sagte Siveke (18).

Inzwischen komplett rekrutiert hat die Studie NEOLAP – AIO-PAK-0113 (19), in die therapienaive Patienten mit nicht resektablem oder borderline resektablem lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom eingeschlossen werden und 2 Zyklen nab-Paclitaxel + Gemcitabin erhalten, bevor sie zu 2 Zyklen nab-P + Gem oder 4 Zyklen Folfirinox randomisiert werden. Wichtige Voraussetzung in dieser Studie ist, dass alle Patienten laparoskopisch exploriert werden, um die Resektabilität zu reevaluieren. Falls sie als resektabel eingestuft werden, wird eine Resektion vorgenommen. Anschließend erhalten sie 3 Zyklen nab-P + Gem. In den Arm A (nab-P + Gem) wurden 42 Patienten eingeschlossen, 71,4% wurden als nicht resektabel eingestuft. In Arm B (Folfirinox) wurden 44 Patienten eingeschlossen, davon wurden 65,9% als nicht resektabel eingestuft. Erste Ergebnisse sind laut Siveke vielversprechend. Die Krankheitskontrollrate war in beiden Armen sehr hoch (93% und 89%). Bei 55% (Arm A) und 48% (Arm B) der Patienten konnte eine Exploration durchgeführt werden. 26% in Arm A und 29% in Arm B konnten R0/R1-reseziert werden. Siveke: „Diese Daten unterstützen, dass wir vermehrt versuchen müssen, mit den zur Verfügung stehenden aktiven Therapien bei dieser Patientengruppe eine Resektion zu erreichen.“

Zusammenfassung

Die Kriterien für die Wahl der Erstlinientherapie unterschieden sich bei den Diskutanten und gingen über die allgemein bekannten Faktoren wie Fitness und Alter hinaus. Als wichtiger Faktor wurde das Bilirubin genannt, wobei nicht allein der absolute Wert als ausschlaggebend gesehen wird, sondern auch der Verlauf sowie die Ursache der Bilirubin-Erhöhung. Es bestand Konsens darin, den CA19-9-Verlauf während der Therapie zu monitoren, um frühzeitig feststellen zu können, ob die Patienten von der Erstlinientherapie profitieren und ggf. frühzeitig umstellen zu können.

Die Therapieentscheidung in der Erstlinie spielt auch eine Rolle für die Sequenztherapie. Es wurde darauf hingewiesen, dass eine Oxaliplatin-induzierte Polyneuropathie (PNP) sich deutlich von einer PNP unter nab-Paclitaxel unterscheidet und die Therapiefolge von nab-Paclitaxel + Gemcitabin gefolgt von einem Oxaliplatin-basierten Regime einfacher zu managen ist als umgekehrt. Eine PNP von Grad 3 gelte es unbedingt zu vermeiden. Es bestand Konsens darin, dass eine Therapieentscheidung immer sehr individuell zusammen mit den Patienten getroffen werden muss mit dem Ziel, die Patienten über mehrere Therapielinien bei gutem Allgemeinzustand und bei guter Lebensqualität behandeln zu können. Begleitende Therapiemaßnahmen wie Bewegungstherapie, Ernährungstherapie und psychoonkologische Betreuung würden noch zu wenig mit einbezogen.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Lesen Sie hier Teil II zu NSCLC.

Quelle: Onkologie-Summit. Virtueller Kongress, 15.12.2018, Frankfurt am Main; Veranstalter: cmeAkademie

Literatur:

(1) onkologie-summit.com
(2) Quante AS et al. Cancer Med 2016; 5:2649
(3) Neoptolemos JP et al. N Engl J Med 2004; 350:1200
(4) Oettle H et al. JAMA 2007;297:267
(5) Oettle H et al. JAMA 2013;310:1473
(6) Ueno H et al. Br J Cancer 2009;101:908
(7) Neoptolemos JP et al. J Clin Oncol 2009; 27 (suppl.): Abstr. LBA 4505
(8) Uesaka K et al. Lancet 2016; 388:248
(9) Neoptolemos JP et al. ASCO 2016 J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr. LBA4006)
(10) Conroy T et al. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr. LBA 4001)
(11) Von Hoff DDet al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 4005^)
(12) Conroy T et al. N Engl J Med 2011; 364:1817-1825
(13) Wang-Gillam A et al. The Lancet. 2016; 387(10018):545-557
(14) Oettle H et al. J Clin Oncol. 2014 Aug 10;32(23):2423-9
(15) Tong H et al. Sci Rep. 2018; 8: 8666
(16) Dahan et al. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr. 4000)
(17) Hidalgo M et al. Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v209-v268
(18) Isaji et al. Pancreatology 2018;18(1):2-11
(19) Kunzmann V et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 348)


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