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24. April 2015 Neue Daten zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Die neuen Daten aus KEYNOTE-001, einer Phase‑Ib‑Studie mit Pembrolizumab, einer anti-PD-1-Therapie, bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) wurden jetzt auf dem Treffen der  American Association for Cancer Research (AACR) vorgestellt (Abstract Nr. CT104) und sind im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert. In einer Analyse von 313 Patienten aus einem Validierungs-Datensatz bzgl. der PD-L1-Expression des Tumors war die Gesamtansprechrate (ORR) 45,4% (95% CI, 3,5-57,3) bei Patienten, bei denen ≥ 50% der Tumorzellen positiv für eine PD-L1 Expression (n=73) waren. In den anderen PD-L1 Subgruppen betrug die ORR 16,5% (95% CI, 9,9–25,1) bei Patienten mit 1-49% positiven Tumorzellen (n=103) und 10,7% (95% CI, 2,3–28,2) bei Patienten mit < 1% positiven Tumorzellen (n=28) bzgl. der PD-L1 Expression. In der gesamten Studienpopulation betrug die ORR 19,4% (95% CI, 16,0–23,2) (n=495), was sich mit früher gezeigten Daten aus dieser Studie deckt.

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Diese Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit belegen, dass die PD-L1-Expression des Tumors ein relevanter Biomarker für die Identifikation von NSCLC-Patienten sein könnte, bei denen eine anti‑PD‑1‑Therapie mit einer größeren Wahrscheinlichkeit eine höhere Wirksamkeit zeigen könnte. PD‑L1 ist ein Oberflächenprotein, das im Tumor überexprimiert sein und mechanistisch zur gehemmten Immunantwort beitragen kann.

Es wurden auch Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) und zum Gesamtüberleben (OS) unter Berücksichtigung der PD-L1-Expression von 356 Therapie-naiven und vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die zur PD-L1-Färbung zur Verfügung standen, vorgestellt. In der ≥ 50% PD-L1-Gruppe betrug das mediane PFS (95% CI) 6,3 Monate (2,9-12,5) (n=119); innerhalb dieser Gruppe war das PFS für vorbehandelte Patienten 6,1 Monate (2,1–12,5) (n=294) und 12,5 Monate (2,4–12,5) für Therapie-naive Patienten (n=62). Das PFS (95% CI) war 3,3 Monate (2,1–4,1) in der 1-49% PD-L1-Gruppe (n=161) und 2,3 Monate (2,1–4,0) in der Gruppe mit weniger als 1% PD-L1 (n=76). Das mediane OS war in der ≥ 50% PD-L1-Gruppe noch nicht erreicht, unabhängig von der Vortherapie. Das mediane OS betrug 8,8 Monate in den anderen PD‑L1‑Gruppen (95% CI, 6,8–12,4 für die 1-49%-Gruppe und 5,5–12 für die < 1%-Gruppe), und war unabhängig von der Vortherapie ähnlich.

Die mediane Dauer des Ansprechens war über die verschiedenen PD-L1-Expressionsgruppen ähnlich; 12,4 Monate (2+ bis 22,8+) für die ≥ 50%-Gruppe, 10,3 Monate (1,4+ bis 10,3) für die 1-49% Gruppe und nicht erreicht (0,9+ bis 10,8+) für die < 1%-Gruppe. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug der mediane Follow-Up 10,9 Monate (Bereich von 5,2–27,5).

Die  bei der gesamten Studienpopulation gefundenen Nebenwirkungen waren konsistent zum früher berichteten Sicherheitsprofil von Pembrolizumab. Die häufigsten Therapie-bezogenen Nebenwirkungen waren Fatigue, Pruritus und verminderter Appetit. Therapie-bezogene Nebenwirkungen Grad 3-5 ereigneten sich bei 9,5% der Patienten (n=47). Therapie-bezogene Nebenwirkungen entzündlicher oder  immunologischer Natur, die bei mehr als 2% der Patienten auftraten, waren Infusions-bezogene Reaktionen (n=15; 3%), Hypothyreoidismus (n=34; 6,9%) und Pneumonitis (n=18; 3,6%). Eine Reaktion auf die Infusion führte zum Therapieabbruch, alle Fälle von Hypoparathyreoidismus wurden erfolgreich behandelt. Es gab einen Therapie-bezogenen Todesfall (Pneumonitis), Pneumonitis Grad 3-5 wurde in 1,8% der Patienten (n=9) beobachtet. Zum Zeitpunkt der Auswertung bestanden 2 Fälle von Pneumonitis weiter (beide Grad 1-2).

KEYNOTE-001 ist eine laufende, multizentrische, einarmige, unverblindete Phase-Ib-Studie, die Pembrolizumab bei mehr als 1.000 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen in späteren Stadien, vorwiegend Lungenkrebs und Melanom, untersucht. Es wurden drei Dosierungen untersucht: 10mg/kg alle zwei Wochen, 10mg/kg alle drei Wochen oder 2mg/kg alle drei Wochen. Die primären Endpunkte schließen die ORR und das Sicherheitsprofil mit ein. Die sekundären Endpunkte beinhalten PFS, OS und die Dauer des Ansprechens. Das Tumoransprechen wurde alle 9 Wochen nach RECIST 1.1 über einen unabhängigen, zentralen, verblindeten radiologischen Review beurteilt.  Für die Validierung der PD-L1-Expression wurden Tumorproben zeitgleich innerhalb der sechs Monate des Anfärbens gesammelt, die PD-L1-Expression des Tumors wurde mit einem immunhistochemischen, diagnostischen Begleittest (PD-L1 ICH 22C3 PharmDX) von Dako gemessen.

MSD hat vor kurzem bekanntgegeben, dass die Firma den Zulassungsantrag zur Therapie des fortgeschrittenen NSCLC mit Pembrolizumab bei der FDA gestellt hat. Die FDA hat im Oktober 2014 für Pembrolizumab (KEYTRUDA®) eine Breakthrough Therapy Designation für das fortgeschrittene NSCLC erteilt.

Quelle: MSD


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