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Medizin

09. Oktober 2018 NTRK-Fusionstumor als tumorentitätsübergreifendes Target

"1995 überlebten NSCLC-Patienten lediglich 6 Monate, heute median bereits 30 Monate; Subgruppen wie ALK-positive Patienten profitieren mit einer sequentiellen Therapie sogar mit fast 90 Monaten", so Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. Gegenüber dem Erstlinienstandard Crizotinib konnte Alectinib das mediale progressionsfreie Überleben auf 34 Monate verlängern und verhindert effektiv die zerebrale Metastasierung. Auch die Subgruppe mit BRAF-Mutation erreicht mit Trametinib/Dabrafenib ein mPFS von 10 Monaten. Ein neues Target ist der NTRK (Neurotrophe-Tyrosin-Rezeptor-Kinase-Gen)-Fusionstumor, der selten beim NSCLC auftritt und nun mit einem TRK-Inhibitor zielgerichtet behandelt werden kann. "Wir sehen jetzt, dass mit neuen Therapieoptionen auch beim Lungenkarzinom eine langfristige Krankheitskontrolle möglich wird."
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Hierfür maßgeblich ist auch die Immuntherapie: mit Pembrolizumab mono war in der Keynote-024-Studie eine 45%ige Ansprechrate und 30 Monate medianes Gesamtüberleben möglich. "Für die Immuntherapie hatte das maligne Melanom die Vorreiterrolle, dort sind mittlerweile bereits die adjuvanten Studien publiziert. Gleichzeitig holt man jedoch beim NSCLC kontinuierlich auf, denn noch vor kurzem galt das NSCLC als nicht immunogen und damit für Immunonkologie als nicht zugänglich", sagte Griesinger. All dies seien Bausteine einer Präzisionsonkologie, die den Patienten künftig zugute kommen wird.

Prof. Dr. Arndt Vogel, Hannover, erläuterte die Studiendaten zum hochselektiven TRK-Inhibitor Larotrectinib, der auch für eine neue Herangehensweise an Krebserkrankungen steht: "Wir sprechen mittlerweile von molekularen Entitäten statt von einzelnen Tumorentitäten.

TRK-Fusionstumoren treten selten auf, kommen aber als Fibrosarkome, Kolonkarzinome, Cholangiokarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, Gliome, Astrozytome, bei Kindern wie Erwachsenen etc. vor. Das Vorliegen einer NTRK-Fusion scheint eine BRAF-Mutation auszuschließen.

"In allen Fällen liegt eine Überexpression des Gens NTRK vor, die daher möglicherweise auch das relevanteste Ansprechkriterium sein könnte. Mit der TRK-Inhibition erreicht man bei diesen TRK-fusionspositiven Tumoren in fast 80% der Fälle ein Ansprechen", so Vogel (1).

Auf Larotrectinib (LOCO-101) entwickeln die Patienten meist eine spezifische Mutation in der NTRK-Domäne, die mit einem weiteren Prüfkandidaten, LOXO-195, überwunden werden kann. Auch weitere Substanzen wie Entrectinib oder Stravatinib hemmen ebenfalls TRK, allerdings weniger selektiv.

Prof. Albrecht Stenzinger, Heidelberg, betonte den Paradigmenwechsel, den diese tumorübergreifenden Entdeckungen wie MSI-Tumoren (d.h. Tumoren mit dem gemeinsamen Merkmal der Mikrosatelliteninstabilität) oder TRK-fusionspositive Tumoren mit sich bringen werden. Er stellte Analysemethoden vor, mit denen eine TRK-Fusion nachgewiesen werden kann, von der immunhistochemischen Untersuchung (IHC) über FISH und Next-Generation Sequencing (NGS), und betonte gleichzeitig die noch fehlende Standardisierung der Testung. "Die Nachweismethoden werden zur Zeit in einer Studie verglichen, sodass anschließend hoffentlich eine Empfehlung für die geeigneste Methode ausgesprochen werden kann", schloss er.

ab

Quelle: Symposium"Präzisionsonkologie 2018 - relevante Biomarker und deren Integration in den klinischen Alltag", DGHO, 28.09.2018, Wien; Veranstalter: Bayer

Literatur:

(1) Drilon A et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018; 378:731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448.


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