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28. September 2017

NSCLC ohne Plattenepithelhistologie: Verlängertes PFS mit Pembrolizumab + Pem/Carbo im Vergleich zu Pem/Carbo allein

Die Phase-II-Studie KEYNOTE-021 untersuchte mit der Kohorte G den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination* mit Pemetrexed und Carboplatin (Pem/Carbo) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (Non Small Lung Cancer, NSCLC) ohne Plattenepithelhistologie, mit oder ohne PD-L1-Expression. In einem Follow-up von weiteren 5 Monaten blieben die bereits in früheren Analysen beobachteten signifikanten Verbesserungen erhalten. Dazu zählten Verbesserungen hinsichtlich der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und dem progressionsfreien Überleben (Progression Free Survival, PFS) unter der Kombination Pembrolizumab plus Pem/Carbo im Vergleich zu Pem/Carbo allein. Nach einem medianen Follow-up von 18,7 Monaten sprachen mehr als die Hälfte der Patienten in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe auf die Behandlung an, verglichen mit etwa einem Drittel in der Pem/Carbo-Gruppe (ORR von 56,7% vs. 31,7%; 95%-KI: 7,2-40,9; p = 0,0029). Das Progressions- oder Sterberisiko war unter Pembrolizumab plus Pem/Carbo gegenüber Pem/Carbo allein weiterhin um fast die Hälfte reduziert (HR: 0,54; 95%-KI: 0,33-0,88; p = 0,0067). Darüber hinaus zeigte sich trotz des Crossover-Designs ein Trend für eine anhaltende Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS), in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe gegenüber der Pem/Carbo-Vergleichstherapie (HR: 0,59; 95%-KI: 0,34-1,05; p = 0,03). Die Ergebnisse wurden im Rahmen der Jahrestagung 2017 der ESMO vorgestellt (Abstract #LBA49).
„Der im Hinblick auf die Gesamtansprechrate und das progressionsfreie Überleben beobachtete anhaltende Nutzen für Pembrolizumab plus Pem/Carbo untermauert die Bedeutung dieser Kombinationstherapie für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom ohne Plattenepithelhistologie, mit oder ohne Tumor-PD-L1-Expression“, sagte Dr. Hossein Borghaei, Leiter der Abteilung Thoracic Medical Oncology im Fox Chase Cancer Center. „Lungenkrebs ist eine der häufigsten und schwersten Krebserkrankungen. Diese zusätzlichen Daten bekräftigen, dass Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin das Potenzial hat, im Leben vieler betroffener Patienten Entscheidendes zu bewirken“, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, bei Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH.
 
MSD treibt derzeit eine Reihe von zulassungsrelevanten Studien bei NSCLC mit Pembrolizumab als Monotherapie und in Kombination voran, darunter die Kombination von Pembrolizumab plus einem Platin-/Pemetrexed-haltigen Chemotherapieschema bei Patienten mit nicht vorbehandeltem NSCLC ohne Plattenepithelhistologie in der laufenden Phase-III-Studie KEYNOTE-189.
 
KEYNOTE-021, Kohorte G: Anhaltende Verbesserung von ORR, Ansprechdauer und PFS

In der Kohorte G der Studie KEYNOTE-021 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Pem/Carbo als Erstlinientherapie im Vergleich zu Pem/Carbo allein untersucht. Insgesamt wurden 123 Patienten mit metastasierendem, EGFR- und ALK-negativem NSCLC ohne Plattenepithelhistologie in die Studie eingeschlossen. Von den Patienten, die randomisiert der Pem/Carbo-Gruppe zugewiesen worden waren, erhielten 63% (n = 40/63) nachfolgend eine Anti-PD-1- oder PD-L1-Therapie, darunter 25 Patienten, denen Pembrolizumab im Rahmen des Studien-Crossovers verabreicht wurde.
 
Die auf der ESMO-Tagung vorgestellten Daten umfassten ein zusätzliches Follow-up über 5 Monate im Vergleich zu vorherigen Präsentationen. Das mediane Follow-up beträgt somit 18,7 Monate (Spanne: 0,8-29,0). In der aktuellen Analyse zeigte die Pembrolizumab-Kombinationsgruppe (n = 60) eine anhaltende Verbesserung der ORR, der Ansprechdauer und des PFS verglichen mit der Gruppe, die Pem/Carbo allein erhielt (n = 63).
 
Die ORR betrug in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe 56,7% gegenüber 31,7% in der Pem/Carbo-Gruppe (95%-KI: 7,2-40,9; p = 0,0029). Die mediane Ansprechdauer war in keiner Gruppe erreicht worden (Spanne: 1,4+ bis 22,7+ unter Pembrolizumab plus Pem/Carbo und 2,8 bis 23,7+ in der Pem/Carbo-Gruppe). Zum Zeitpunkt der Auswertung dauerte das Ansprechen bei 50% der Patienten in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe an, verglichen mit 40% in der Pem/Carbo-Gruppe.
 
Patienten in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe hatten ein signifikant um 46% reduziertes Progressions- oder Sterberisiko im Vergleich zur Pem/Carbo-Gruppe (HR: 0,54; 95%-KI: 0,33-0,88; p = 0,0067). In der Pembrolizumab-Gruppe war das mediane PFS mit 19,0 Monaten doppelt so lang (95%-KI: 8,5 bis nicht erreicht) versus der Pem/Carbo-Gruppe mit 8,9 Monaten (95%-KI: 6,2‑11,8). Nach 12 bzw. 18 Monaten betrug das PFS in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe 57% bzw. 52%, verglichen mit 37% bzw. 29% in der Pem/Carbo-Gruppe.
 
Pembrolizumab-Kombinationsgruppe – Hinweis auf verbessertes OS

Ein Trend zur Verbesserung des OS wurde in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe beobachtet: Die Kombination war mit einer 41%-igen Senkung des Sterberisikos verbunden (HR: 0,59; 95%-KI: 0,34-1,05; p = 0,03). Das mediane OS wurde in der Pembrolizumab plus Pem/Carbo-Kombinationsgruppe nicht erreicht (Spanne: 22,8 bis nicht erreicht), verglichen mit 20,9 Monaten (Spanne: 14,9 bis nicht erreicht) in der Pem/Carbo-Gruppe.
 
Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab

Die Sicherheitsdaten stimmten mit bereits veröffentlichten Ergebnissen dieser Studie überein. Nebenwirkungen der Schweregrade 3 bis 5 traten bei 41% der Patienten in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe auf. Nebenwirkungen jeglicher Schweregrade mit einer Inzidenz von mindestens 15% in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe waren Fatigue (68%), Übelkeit (59%), Anämie (34%), Erbrechen (31%), Hautausschlag (27%), Durchfall (24%), verminderter Appetit (22%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (19%), Verstopfung (19%), Geschmacksstörung (19%), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (17%), erhöhte Kreatinin-Werte im Blut (17%), verminderte Neutrophile (17%) und vermehrter Tränenfluss (15%). Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade unter der Kombination Pembrolizumab plus Pem/Carbo waren Hypothyreose (14%), Hyperthyreose (8%), Pneumonitis (7%), Infusionsreaktionen (2%), schwere Hauttoxizität (2%) und Kolitis (2%). In der Gruppe, die Pembrolizumab plus Pem/Carbo erhielt, wurde ein Therapie-bedingter Todesfall beschrieben. Unter den Patienten, die nur mit Pem/Carbo behandelt wurden, waren es zwei.

* Für die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab liegt derzeit in Deutschland / der Europäischen Union keine Zulassung vor.
Quelle: MSD
 
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