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Medizin

31. Mai 2020 NSCLC: Verkürzte Chemotherapie + Kombinationstherapie Nivolumab/Ipilimumab ermöglicht Tumorkontrolle und Langzeitüberleben

"Die Immunonkologie als neuer Therapieansatz wird stetig weiterentwickelt, um für Patienten ein noch besseres Überleben und eine langfristige Therapiekontrolle zu erreichen", sagte PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, in einem Satelliten-Symposium im Rahmen des ASCO DirectTM Digital. Durch eine verkürzte Chemotherapie in Kombination mit einer dualen Checkpoint-Blockade können auch Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und hohem Remissionsdruck erfolgreich behandelt werden. Dies zeigen die Ergebnisse der Studie CheckMate 9LA, die auf dem ASCO20 virtual präsentiert wurden.
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Den Effekt der dualen Checkpoint-Blockade mit Nivolumab und Ipilimumab auf Ansprechdauer und Gesamtüberleben zeigte auch das 3-Jahres-Update der CheckMate227-Studie, Part 1, das ebenfalls auf dem ASCO vorgestellt wurde. In der Studie wurde (stratifiziert nach PD-L1-Expression) Nivolumab + Ipilimumab oder Chemotherapie oder Nivolumab + Chemotherapie gegeben: für die doppelte Immuntherapie zeigte sich ein besseres Gesamtüberleben (OS: 17 Monate vs. 14,9, bei PD-L1 ≥ 1%,  HR=0,79) (1). Auch Nivolumab als Monotherapie war der Chemotherapie zwar überlegen, dies war jedoch statistisch nicht signifikant, sagte Reinmuth. Bei den Respondern (38% der Patienten mit PD-L1 ≥1%) blieb die Dauer des Ansprechens unter der dualen Checkpoint-Blockade auch 3 Jahre nach dem ersten Ansprechen erhalten, während dies unter Chemotherapie nur bei 4% der Fall war.

CheckMate 9LA-Studie: Kurze Chemotherapie zur Immuntherapie ermöglicht Tumorkontrolle

Welche (Immun)Therapiekombination wirkt am besten und kann eine schnelle und langanhaltende Tumorkontrolle induzieren – dies war die Frage, der die CheckMate 9LA-Studie nachging. "Mit der Chemotherapie wird eine schnelle Tumorkontrolle erreicht, während die immunonkologische Therapie die langanhalte Dauer des Ansprechens ermöglicht", erläuterte Prof. Dr. Martin Reck, Grosshansdorf, die Rationale der Studie. "Man braucht für den Effekt keine volle Chemotherapie, diese kann auf 2 Zyklen verkürzt werden", so Reck. Wichtig sei auch die Verträglichkeit einer Kombinationstherapie. Die Patienten mit nicht vorbehandeltem NSCLC ohne behandelbare Mutation wurden (stratifiziert nach PD-L1, Histologie, Geschlecht) randomisiert zu Nivolumab + Ipilimumab + 2 Zyklen Chemo (n=361) und für Chemotherapie über 4 Zyklen (n=358) (2).

Konsistente Überlebensverlängerung unabhängig von PD-L1-Expression

Eine präspezifierte Interimsanalyse zeigte signifikant positive OS-Ergebnisse bereits nach 8 Monaten Follow-up (HR=0,69). Nach 4 Monaten erfolgte eine weitere Analyse mit einem mOS von 15,6 vs.10,9 Monaten (HR=0,66). "Wir sehen hier ein klares Bild mit früh separierten Kaplan-Meier-Kurven", sagte Reck.

Alle Subgruppen profitieren, unabhängig von den untersuchten Charakteristika. Limitiert waren nur 2 Gruppen, die Patienten > 75 Jahre und die Nieraucher. "Hier müssen wir uns die Daten noch genau anschauen, denn Alter per se spricht nicht gegen die Wirksamkeit der Kombinationstherapie, bei Nierauchern weiß man aus weiteren Studien, dass sie auf eine Immuntherapie weniger gut ansprechen." Bei Patienten mit ZNS-Metastasen zeigte sich die Kombinationstherapie mit einer HR von 0,38 als besonders wirksam. "Diese Patienten  laufen sonst deutlich schlechter, da ZNS-Metastasen ein Surrogatmarker für fortgeschrittenes Stadium mit ungünstiger Prognose sind." Ähnlich gut liefen auch die Patienten mit Plattenepithelkarzinom, die ein mOS von 14,5 Monaten vs. 9,1 Monate hatten. Die Höhe der PD-L1-Expression spielte keine Rolle.

"Durch die verkürzte Chemotherapie zeigten sich weniger Hämatotoxizitäten wie Anämien, Neutropenien und Thrombozytopenien. Bei den immunassoziierten Nebenwirkungen sieht man die aus früheren Studien bekannten, es kamen keine neuen hinzu. "Durch Ipilimumab treten etwas mehr Haut- und gastrointestinale Nebenwirkungen auf, die Mehrzahl aber von Grad 1/2 und beherrschbar", sagte Reck.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Nivolumumab (Opdivo®) 360 mg + Ipilimumab (Yervoy®) 1 mg/kg mittlerweile auf Basis der CheckMate 9LA-Studie in Kombination mit zeitlich limitierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem NSCLC ohne genomische EGFR- oder ALK- Tumoraberrationen für Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder nicht-plattenepithelialem NSCLC und unabhängig von der PD-L1-Expression zugelassen.

Diskutiert werde, ob die duale Checkpount-Inhibition synergistisch oder additiv wirke; beides treffe wohl zu, vermutete Reck. Ipilimumab aktiviere T-Zellen, während Nivolumab den T-Zellen den Tumor zeige. "Die Tumorimmunogenität wird durch die duale Blockade erhöht. Aber da brauchen wir Langzeitverläufe, mit 12 Monaten Follow-up können wir diese Aussagen noch nicht treffen."

"Wir haben mit der Kombination aus dualer Checkpoint-Blockade und Chemotherapie eine weitere Bereicherung unserer Behandlungstools, mit der initial eine Möglichkeit der Krankkeitskontrolle und die Chance auf ein Langzeitüberleben geschaffen werden, unabhängig von PD-L1-Expressionsstatus", schloss Reck.

ab

Quelle: Satelliten-Symposium "Immuntherapie beim metastasierten NSCLC", ASCO DirectTM Digital, 31.5.2020; Veranstalter: BMS/Celgene

Literatur:

(1) Suresh S. Ramalingam, Tudor Eliade Ciuleanu, Adam Pluzanski et al. Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9500)
(2) Martin Reck, Tudor-Eliade Ciuleanu, Manuel Cobo Dols et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9501)
 


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