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Medizin

ESMO-Highlights 2020, Teil 1/5

15. Oktober 2020 NSCLC: Kein Vorteil für postoperative Radiotherapie (PORT)

Die geplante PORT wird seit Jahren kontrovers diskutiert, da die Daten für Patienten mit Beteiligung der mediastinalen Lymphknoten uneinheitlich waren. Die Studie Lung ART (NCT00410683) untersuchte moderne mediastinale PORT bei 501 NSCLC-Patienten nach vollständiger Resektion und (neo)adjuvanter Chemotherapie (1). Eingeschlossen waren Patienten im Stadium III mit histologisch/zytologisch nachgewiesener nodaler Beteiligung (pN2), die 1:1 randomisiert entweder eine konforme PORT (54 Gy über 5,5 Wochen) oder keine PORT erhielten. Nach 3 Jahren bestand kein signifikanter Unterschied im primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS): 47,1 versus 43,8% (HR 0,85, p=0,16). Es bestand auch kein Unterschied im 3-Jahres-Gesamtüberleben: 66,5 versus 68,5% (14,6% Todesfälle im PORT-Arm und 5,3% im Kontrollarm). Prof. Cécile Le Pechoux, Institut Gustave Roussy, Paris, betonte, dass PORT nicht mehr routinemäßig für alle Patienten im Stadium II oder III mit Nodalbeteiligung empfohlen werden kann. Die Radiotherapie könnte für Einzelfälle hilfreich sein, denn die Rate an mediastinalen Rezidiven sei um 50% niedriger im PORT-Arm (46 vs. 25%). Hier müsse allerdings auch das Risiko einer erhöhten kardiopulmonalen Toxizität berücksichtigt werden.
EGFR-TKI im adjuvanten Setting

Die Phase-III-Studie ADAURA (NCT02511106) schloss 682 NSCLC-Patienten mit überwiegend nicht-squamöser Histologie im Stadium IB bis III ein, bei denen eine EGFR-Mutation nachgewiesen worden war (Deletion Exon 19 oder L858R). Nach der Tumorresektion mit oder ohne adjuvante Chemotherapie erhielten die Patienten 1:1 randomisiert entweder Osimertinib oder Placebo bis zum Rezidiv oder Therapieabbruch bzw. für maximal 3 Therapiejahre. Osimertinib verlängerte das krankheitsfreie Überleben (DFS) mit einer beeindruckenden Hazard Ratio von 0,17 in der Primärpopulation (p<0,0001).
Die Art des Rezidivs – lokal oder entfernt oder ZNS-Metastasierung – ist entscheidend für die Lebenserwartung. Im Presidential Symposium I wurde nun eine erweiterte Analyse nach Art der Rezidive mit besonderem Fokus auf ZNS-Rezidive vorgestellt (2). 11% der Patienten im Osimertinib-Arm hatten ein DFS-Ereignis, hingegen 46% im Placeboarm. Im Osimertinib-Arm traten überwiegend lokale oder regionale Rezidive auf; nur bei 38% wurde eine Metastasierung festgestellt. Hingegen entwickelten 61% der Patienten im Placeboarm Metastasen. Nur 1% der Osimertinib-Patienten hatten im Rezidiv Hirnmetastasen (10% mit Placebo). Osimertinib demonstrierte eine klinisch relevante Verbesserung des ZNS-Metastasen-freien Überlebens im Vergleich mit Placebo: der ZNS-DFS-Medianwert war im Verumarm nicht erreicht, im Placeboarm betrug er 48,2 Monate (HR 0,18, p<0,0001).
Die Autoren halten diese Studie für praxisverändernd und plädieren für den adjuvanten Einsatz von Osimertinib beim EGFR-mutierten NSCLC im Stadium IB/II/IIIA nach der vollständigen Tumorresektion (3, 4).

ALK-Inhibitor Lorlatinib in der Erstlinie erfolgreich

CROWN (NCT03052608) ist eine randomisierte open-label Phase-III-Studie, die den Drittgenerations-ALK-Inhibitor Lorlatinib mit dem Erstgenerations-Inhibitor Crizotinib verglich (5). Insgesamt 296 neu diagnostizierte NSCLC-Patienten mit nachgewiesenem ALK-Rearrangement erhielten 1:1 randomisiert entweder 1x täglich Lorlatinib oder 2x täglich Crizotinib. Ein Cross-Over war nicht gestattet. In einer vorgeplanten Interimsanalyse war das progressionsfreie Überleben im verblindeten unabhängigen Review (PFS; primärer Endpunkt) mit Lorlatinib nicht erreicht, während es für Crizotinib mit 9,3 Monaten angegeben wurde (HR 0,28; p<0,001; 12-Monats-PFS-Raten 78,1 vs. 38,7%). Ein ähnliches Ergebnis ergab sich auch in der Prüfärzteauswertung. Lorlatinib erzielte in allen vordefinierten Subgruppen ein besseres PFS-Ergebnis als Crizotinib. Außerdem war die Ansprechrate mit Lorlatinib höher als mit Crizotinib (76 vs. 58%, OR 2,25), und es wurden mehr vollständige Remissionen verzeichnet. Auffällig ist auch das ausgezeichnete Ansprechen von ZNS-Metastasen, die gerade beim ALK-rearrangierten NSCLC besonders häufig auftreten. Die Hirnläsionen von 14 der 17 Patienten (82%) mit messbarem ZNS-Befall sprachen auf Lorlatinib an (12 CR, 2 PR), hingegen nur 3 von 13 Patienten im Crizotinib-Arm (1 CR, 2 PR). Die Medianwerte für das Gesamtüberleben (OS) waren in beiden Armen noch nicht erreicht, aber es zeichnete sich ein besseres Ergebnis mit Lorlatinib ab (HR 0,72). In der Auswertung der globalen gesundheitsbezogenen Lebensqualität hatte Lorlatinib gegenüber Crizotinib im Verlauf durchwegs bessere Werte. Es traten zwar mehr Nebenwirkungen mit Lorlatinib auf, aber diese waren in der Regel asymptomatische Laborwertanomalien. Die Studienautoren schlagen aufgrund dieser Daten Lorlatinib zukünftig als neuen Erstlinienstandard vor (6).

KRAS-Inhibitor Sotorasib (AMG 510) wirksam

Bei rund 25% aller NSCLC liegen KRAS-Mutationen vor. Die KRAS-p.G12C-Mutation wird in rund 13% aller NSCLC gefunden, bei Kolorektalkarzinomen (3–5%) und seltener bei anderen soliden Tumoren (1–3%). RAS galt bislang als nicht angreifbares Target. Nun liegen ermutigende Ergebnisse zum erste KRASG12C-Inhibitor Sotorasib (AMG 510) vor. In der Phase-I-Dosiseskalationsstudie CodeBreak100 (NCT03600883) zeigte Sotorasib überzeugende Antitumoraktivität mit einem beherrschbaren Nebenwirkungsprofil (7). Alle eingeschlossenen Patienten mit KRASG12C, darunter 59 NSCLC-Patienten, hatten vorher systemische Therapien erhalten, rund 75% 2 oder mehr und rund die Hälfte 3 oder mehr Therapielinien. Die höchste Dosierung 960 mg täglich wurde für weitere Studien festgelegt. In dieser Dosisgruppe betrug die Ansprechrate 35,3% und die Krankheitskontrollrate 91,2%. In der Gesamtpopulation von 59 NSCLC-Patienten betrug das progressionsfreie Überleben (PFS) 6,3 Monate.
Die Ergebnisse wurden gleichzeitig im New England Journal of Medicine online veröffentlicht, mit einem begleitenden Editorial (8-10).

Lesen Sie hierzu auch ESMO Highlights Teil 2, 3, 4 und 5!

RCC: Kombinationstherapie Cabozantinib + Nivolumab erfolgreich
mCRPC: Verlängertes PFS unter AKT-Inhibitor Ipatasertib
HER2+, HER2-negatives Mammakarzinom: Rezidive verhindern mit Abemaciclib
Magen-, GEJ- und Ösophagus-Karzinome: Vorteil für Zugabe von Checkpointinhibitoren zur Chemotherapie in der Erstlinie

 

Dr. Susanne Billich

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Le Pechoux C et al.: An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement. Primary end-point analysis of Lung ART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK), Abstract LBA3_PR
(2) Tsuboi M et al., Presidential Symposium I, Abstract LBA 1; zeitgleich publiziert von Wu Y-L et al. im New England Journal of Medicine
(3) Tsuboi M et al.: Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR mutated (EGFRm) NSCLC (ADAURA): Central nervous system (CNS) disease recurrence, Abstract LBA1
(4) Wu Y-L et al.: Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2020 Sep 19. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Online ahead of print.
(5) Solomon B et al., Presidential Symposium I, Abstract LBA2
(6) Solomon B et al.: Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients (pts) with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of the Phase 3 CROWN Study, Presidential Symposium I, Abstract LBA2
(7) Hong DS et al., Abstract 1257O
(8) Hong DS et al.: Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib), Proffered Papers Session, Abstract 1257O.
(9) David S. Hong DS et al.: KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors; N Engl J Med 2020, ePub ahead of print, DOI: 10.1056/NEJMoa1917239
(10) LoRusso, PM & Sebolt-Leopold JS: One Step at a Time – Clinical Evidence that KRAS Is Indeed Druggable; N Engl J Med 2020, DOI: 10.1056/NEJMe2026372
 


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