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Medizin

01. Juli 2013 Myelofibrose: JAK 1/2-Inhibitor Ruxolitinib verbessert die Knochenmarkfibrose und verlängert das Überleben

Auf einer Presseveranstaltung von Novartis haben Experten neue Daten aus der COMFORT-II-Studie sowie weiterer Ruxolitinib-Studien bei Patienten mit Myelofibrose (MF) vorgestellt. Die Daten waren Thema der Kongresse der European Hematology Association (EHA) in Stockholm und der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago. Die Daten zum 3-Jahres-Follow-up der COMFORT-II-Studie bestätigen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib sowie den Überlebensvorteil, der sich in vorhergehenden Auswertungen bereits angedeutet hatte (1). In exploratorischen Analysen von Knochenmarkbiopsien bei Patienten einer Phase-I/II-Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass Ruxolitinib in der Langzeittherapie über vier Jahre den Grad der Knochenmarkfibrose in relevantem Umfang stabilisierte bzw. verbesserte - ein Effekt, der bei keiner der bisher verfügbaren konventionellen Therapien (Best Available Therapy/BAT: Hydroxyurea, Interferon-alfa bzw. sequenzielle Therapien) beobachtet werden konnte (2,6).

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COMFORT-II: Verringerung der Splenomegalie und längeres Überleben

In der randomisiert-kontrollierten Phase-III-Studie COMFORT-II wird Ruxolitinib im Vergleich zu BAT bei 219 Patienten mit primärer MF, PPV-MF und PET-MF evaluiert (3,4).

Die auf dem EHA 2013 vorgestellten Studiendaten aus dem 3-Jahres-Follow-up bestätigen die positiven Ergebnisse der COMFORT-II: Verfestigt haben sich die Überlegenheit von Ruxolitinib gegenüber BAT bei den klinischen Symptomen sowie die Daten zur Verträglichkeit. Bei 51,4% der Patienten hielt die signifikante Verringerung der Splenomegalie um ≥35% in den 3-Jahres-Daten langfristig an, womit der mediane Wert noch nicht erreicht wurde (1).

Hinsichtlich der Verträglichkeit gab es im Vergleich zu früheren Auswertungen keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse. Entsprechend dem Wirkmechanismus von Ruxolitinib kam es bei etwa der Hälfte der Patienten zu einer Anämie bzw. Thrombozytopenie, die durch ein entsprechendes Dosismanagement gut kontrollierbar waren (1). Die 3-Jahres-Follow-up-Daten zeigten erneut, dass ein Abfallen des Hämoglobin(Hb)-Wertes bei Ruxolitinib-Patienten transient war und sich nach drei Monaten dem Baseline-Wert wieder annähert.

"Diese neuen Ergebnisse zu Ruxolitinib sind äußerst ermutigend, denn sie bestätigen die gute Wirksamkeit dieser Substanz in der Symptomkontrolle bei Myelofibrose auch über den längeren Zeitraum", betont Prof. Dr. Oliver G. Ottmann, Frankfurt.

Die Tendenz im verlängerten Gesamtüberleben konnte auch in der 3-Jahres-Auswertung erneut belegt werden: Die Behandlung mit Ruxolitinib verringert im Vergleich zu BAT die Mortalität um 52% (HR=0,48; 95% KI: 0,28-0,85, p=0,009) (1). "Ruxolitinib könnte damit das erste Medikament sein, das bei Patienten mit fortgeschrittener Myelofibrose zu einer Verbesserung im Gesamtüberleben führt", so Ottmann. Da das mediane Überleben noch nicht erreicht ist, bleiben die Endergebnisse abzuwarten. Nach 144 Wochen betrug das mittels der Kaplan-Meier-Methode erhobene Gesamtüberleben bei Behandlung mit Ruxolitinib 81%, gegenüber 61% bei BAT (siehe Abbildung) (1). Für die jetzt laufende Extension-Phase der Studie konnten die Patienten im BAT-Arm zu Ruxolitinib wechseln.

 

Abbildung: 3-Jahres-Follow-up der COMFORT-II-Studie: Im Vergleich zu Best Available Therapy wird das Gesamtüberleben verlängert (1).
 

Knochenmarkfibrose stabilisiert oder verbessert sich bei drei von vier Patienten

Klinische Studien zeigten unter Ruxolitinib eine signifikante Reduktion der Milzgröße und Verbesserung der konstitutionellen Symptome unabhängig vom JAK2 V617F-Mutationsstatus der Myelofibrose oder der Vorbehandlung (3,4,5,6).

Auf dem EHA 2013 sowie kurz zuvor auf dem ASCO 2013 wurden erstmals Ergebnisse einer exploratorischen Analyse von Kvasnicka et al. im Rahmen einer Phase-I/II-Studie (5) zu Ruxolitinib präsentiert (2,6). In dieser Analyse wurde der Einfluss der Langzeittherapie von Ruxolitinib auf die Knochenmarkfibrose untersucht. Bei 68 MF-Patienten erfolgten zu Beginn und nach 24  Monaten Ruxolitinib-Therapie Knochenmarkbiopsien. Bei 18 dieser Patienten erfolgte eine weitere Biopsie nach 48 Monaten der Therapie. Als historische Vergleichsgruppe diente eine multizentrische MF-Kohorte von 139 Patienten, die bis zu 48 Monate lang mit BAT behandelt wurden (47% Hydroxyurea, 7% Interferon-alpha, 25% sequenzielle Therapien) (2).
 
Zu Beginn zeigten in der Ruxolitinib-Studie 21% der Patienten eine Fibrose WHO-Grad 1, 53% WHO-Grad 2 und 26% WHO-Grad 3. Nach 48 Monaten Therapie mit Ruxolitinib war der WHO-Fibrose-Grad bei 56% der Patienten stabil, und bei 22% hatte er sich verbessert. Diese Quoten liegen deutlich höher als in der hinsichtlich der Baseline-Charakteristika vergleichbaren historischen BAT-Kohorte, bei der eine Stabilisierung der Fibrose nach 48 Monaten BAT nur bei 44% der Patienten und eine histologische Verbesserung bei keinem BAT-Patienten beobachtet werden konnte (2,6). "Diese Analyse deutet darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit Ruxolitinib das Fortschreiten der Knochenmarkfibrose relevant verzögern könnte", so Prof. Dr. Hans M. Kvasnicka, Frankfurt.

Literaturhinweise:
(1) Vannucchi AM et al.: Long-Term Outcomes from a Phase 3 Study Comparing Ruxolitinib with Best Available Therapy (BAT) for the Treatment of Myelofibrosis (MF): A 3-Year Update of Comfort-II. 18th EHA 2013: Abstr. #S1111.
(2) Kvasnicka HM et al.: Long Term Intervention Effects on Bone Marrow Morphology in Myelofibrosis: Patients Treated With Ruxolitinib and Best Available Therapy. 18th EHA 2013: Abstr. #S591.
(3) Harrison C et al.: JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366:787-798.
(4) Harrison C et al.: Association of Cytokine Levels and Reduction in Spleen Size in COMFORT-II, a Phase 3 Study Comparing Ruxolitinib versus Best Available Therapy (BAT). ASCO 2012: Abstr. #6625.
(5) Verstovsek S et al.: Safety and Efficacy of JAK1 & JAK2 Inhibitor, INCB018424, in Myelofibrosis. New Eng J Med 2010; 363(12):1117-1127.
(6) Kvasnicka, M et al.: Exploratory Analysis of the Effect of Ruxolitinib on Bone Marrow Morphology in Patients with Myelofibrosis. ASCO 2013: Abstr. #7030.

Quelle: Novartis


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