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Medizin

22. Juli 2019 Myelofibrose/Polycythaemia vera: Aktuelle Studiendaten zu JAK-Inhibitor Ruxolitinib

Aktuelle Studienergebnisse, präsentiert auf dem 24. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) in Amsterdam, zeigen die Vorteile einer Langzeittherapie mit dem Januskinasen (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib bei Patienten mit Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera (PV) (1,4). Weiterhin wurden neue Daten aus der erweiterten internationalen Landmark-Studie präsentiert. Die Studie untersucht sowohl die Auswirkungen von Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wie MF und PV als auch die Wahrnehmung von Behandlungszielen bei Patienten und behandelnden Ärzten (2).
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JAK-Inhibitoren gewinnen an Bedeutung

Myeloproliferative Neoplasien zählen zu den seltenen Erkrankungen, sie treten überwiegend in höherem Lebensalter auf (5,6). In den meisten Fällen liegt eine Mutation im JAK2-Gen oder eine Dysregulation des JAK-Signalwegs vor (5-7). Daher rückt bei Patienten mit MF und PV neben der Behandlung mit Hydroxycarbamid auch die Therapie mit JAK-Inhibitoren in den Vordergrund (7). Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit PV, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind (8). Zudem ist Ruxolitinib angezeigt für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopathische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose (8).

Langzeitstudien bestätigen Sicherheit von Ruxolitinib bei MF-Patienten

Die 3-jährige PASS-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib als Langzeittherapeutikum bei primärer und sekundärer MF. Eingeschlossen waren 462 Patienten. Die auf dem EHA-Kongress vorgestellten Studienergebnisse stützen zusammen mit den Sicherheitsergebnissen der Zulassungsstudien COMFORT I und II die Anwendung von Ruxolitinib in der Langzeittherapie (1). Behandlungsbedingte Raten an Unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADRs) und Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignissen (ErSAEs) waren bei Neuanwendern und Langzeitanwendern vergleichbar (1). Erhöhte Zytopenie-Raten bei Neuanwendern und Switch-Patienten können durch die transiente Hämatotoxizität von Ruxolitinib bei Therapiestart erklärt werden (1).
Eine andere auf dem Kongress vorgestellte Studie, die REALISE 24-Wochen-Analyse, untersuchte Sicherheit und Wirksamkeit einer reduzierten Startdosis mit verzögerter Auftitration bei Patienten mit MF und Anämie (9). Dabei erreichten 56% der Patienten eine ≥ 50%-ige Reduktion der Milzgröße in Woche 24 und 70% der Patienten eine ≥ 50%-ige Reduktion zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie (9). Mit Hilfe der alternativen Dosierungsstrategie blieben die Hb-Werte nahezu stabil, bei Bedarf mit unterstützenden RBC-Transfusionen (9). Bei transfusionsabhängigen, anämischen MF-Patienten war eine Startdosis von 10 mg 2x täglich mit Auftitration nach 12 Wochen wirksam und gut verträglich (9). Die Ergebnisse bestätigen, dass es bei MF-Patienten mit Anämie nicht notwendig ist, die Behandlung mit Ruxolitinib zu verzögern.

Thromboserate sinkt bei PV-Patienten unter Ruxolitinib

Primäre Therapieziele bei der PV sind die Prävention thromboembolischer Komplikationen sowie eine gute Symptomkontrolle, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern (6). In der Erstlinie erfolgt bei Hochrisiko-Patienten und bei Niedrig-Risiko-Patienten mit deutlicher Krankheitsprogression im Verlauf eine zytokinreduzierende Therapie mit Hydroxyurea (HU) (6). Auf dem EHA-Kongress präsentierte retrospektive Datenauswertungen von über 3.000 Patienten über einen Zeitraum von 10 Jahren verdeutlichen, dass HU zur Reduktion des Thromboserisikos eine limitierte Wirksamkeit aufweist (2). Die Thromboserate liegt bei knapp 3% pro Jahr und steigt in Abhängigkeit von Alter und Vorgeschichte (3), was auch durch neuere Datenanalysen aus Japan bestätigt wird (10). Die Inzidenz liegt damit um ein 10-faches höher als bei Vergleichspopulationen (3). Die kürzlich vorgestellten Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer sorgfältigen Patientenanamnese und einer an die jeweiligen Risiken angepassten Therapie.
Bei Hydroxyharnstoffresistenz oder -intoleranz, die bei etwa 25% der Patienten auftritt, ist Ruxolitinib als Zweitlinientherapie etabliert (4,11). In der Phase-III-Studie RESPONSE zum Vergleich von Ruxolitinib mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) bei HU-resistenten/-intoleranten PV-Patienten wurde die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit über 5 Jahre ausgewertet (4,11). Das 4-Jahres-Update der Studie zeigt, dass die Anzahl thromboembolischer Ereignisse unter Ruxolitinib sowohl nach 1,5 als auch nach 4 Jahren Therapie geringer war als unter der Standardtherapie (4).

Neue Daten ergänzen Ergebnisse der Landmark-Studie

Mit der Ausweitung der MPN-Landmark-Studie wurde eine länderübergreifende Querschnittumfrage in China, Russland, Taiwan, Südkorea, Saudi-Arabien und der Türkei durchgeführt. Ziel war es, die unterschiedliche Perspektive von Ärzten (n=240) und Patienten (n=506) u.a. in Bezug auf Symptombelastung, Behandlungsziele und Krankheitsmanagement zu evaluieren (2). Bei der Befragung stellte sich heraus, dass nur 36% der Ärzte zur Bewertung von Symptomen ein validiertes Formular verwendeten (2). Dies hebt die Notwendigkeit einer Standardisierung zur Bewertung von Krankheitssymptomen hervor.
Deutlich wurde in der Studie außerdem ein Mangel an Kenntnissen und Verständnis der Krankheitssymptomatik bei vielen Patienten. So gaben 42% der Ärzte an, dass ihre Patienten nur einige der Symptome als krankheitsbedingt erkannten (2). Ein Teil dieser Problematik kann auf Schwierigkeiten in der Arzt-Patienten-Kommunikation zurückzuführen sein, denn wie sich herausstellte, waren 28% der Patienten unzufrieden mit der Aufklärung durch ihren Arzt (2). Etwa die Hälfte der Patienten fühlte sich in ihrem Befinden von den behandelnden Ärzten außerdem nicht ausreichend wahrgenommen (MF 62%, PV 42%, ETK 47%) (2).
Auch was die Verringerung der MPN-Symptomatik anging, zeigte sich ein Unterschied in der Erwartungshaltung von Patienten und Ärzten. Der Verbesserung ihrer Symptome maßen die Patienten eine höhere Bedeutung bei (MF 73%, PV 68%, ET 68%) als die Ärzte (MF 61%, PV 43%, ET 55%) (3). Hingegen wurde eine Verbesserung der Lebensqualität von den Ärzten (MF 66%, PV 57%, ET 61%) höher eingestuft als von den Patienten (MF 51%, PV 46%, ET 48%) (2). Trotz der bekundeten Patientenzufriedenheit im Rahmen des Disease-Managements wurden Lücken im Patient-Arzt-Verhältnis offengelegt, was die Notwendigkeit einer verbesserten Kommunikation betont.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Barraco F: Real-world safety data from a noninterventional long-term postauthorization safety study of ruxolitinib in myelofibrosis. 24nd EHA Congress, Amsterdam, June 13-16, 2019; Abstract/Poster PF679.
(2) Saydam G: Impact of myeloproliferative neoplasms (mpns) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the mpn landmark survey. 24nd EHA Congress, Amsterdam, June 13-16, 2019; Abstract/Poster PF681.
(3) Ferrari A: Rate of thrombosis in contemporary patients with polycythemia vera under hydroxyurea remains exceedingly high. Results of systematic review and metanalysis. 24nd EHA Congress, Amsterdam, June 13-16, 2019; Abstract/Poster PF671.
(4) Kiladjian JJ: Results from the 208-week follow-up of RESPONSE-Trial, a phase 3 study comparing Ruxolitinib with best available therapy for the treatment of polycythaemia vera. 59nd ASH Annual Meeting, Atlanta, December 9-12, 2017; Abstract 322.
(5) Griesshammer M: Leitlinien Primäre Myelofibrose DGHO Onkopedia. Online unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html Letzter Aufruf: 3. Juli 2019.
(6) Lengfelder E: Leitlinien Polycythaemia Vera DGHO Onkopedia. Online unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/polycythaemia-vera-pv/@@guideline/html/index.htmlLetzter Aufruf: 3. Juli 2019.
(7) Lengfelder E: Leitlinien Myeloproliferative Neoplasien (MPN) DGHO Onkopedia. Online unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myeloproliferative-neoplasien-mpn-frueher-chronische-myeloproliferative-erkrankungen-cmpe/@@guideline/html/index.html Letzter Aufruf: 3. Juli 2019.
(8) Fachinformation Jakavi® 5 mg/- 10 mg /- 15 mg/- 20 mg Tabletten.
(9) Cervantes F: Safety and efficacy of ruxolitinib (rux) in patients with myelofibrosis (mf) and anemia (hb <10 g/dl): results at week (wk) 24 of the realise trial. 24nd EHA Congress, Amsterdam, June 13-16, 2019; Abstract/Poster PS1465.
(10) Rai A: Results from a real-world, retrospective study evaluating the thromboembolic events and the associated risk factors in japanese patients with polycythemia vera. 24nd EHA Congress, Amsterdam, June 13-16, 2019; Abstract/Poster PB2211.
(11) Alvarez-Larran A: Comparison of ruxolitinib and real-world best available therapy in terms of overall survival and thrombosis in patients with polycythemia vera who are resistant or intolerant to hydroxyurea. 23nd EHA Congress, Stockholm, June 14-17, 2018; Abstract/Poster PF628.


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