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Medizin

12. Juli 2019 Myelodysplastische Syndrome: Supportivtherapie mit Eisenchelatoren senkt Sterblichkeitsrisiko

Die Anwesenheit toxischer Eisenspezies wie LPI ist bei Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen (MDS) und niedrigem IPSS-Risikoscore mit einem niedrigeren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert (1). Die Registerdaten stützen den leitliniengerechten Einsatz des Eisenchelators Deferasirox mit transfusionsbedingter Eisenüberladung (1,2). Zudem ermöglicht eine auf der EHA-Jahrestagung vorgestellte Methode zur quantitativen Eisenmessung mittels MRT die Darstellung der Eisenüberladung in verschiedenen Organen wie Knochenmark, Leber, Milz, Pankreas und Herz. Diese Informationen können bei der Feststellung des Ausmaßes der Körpereisenüberladung helfen und der Überwachung des Erfolgs einer Eisenchelat-Therapie dienen (3).
Supportivtherapie mit Eisenchelatoren

Myelodysplastische Syndrome (MDS) zählen zu den Erkrankungen, bei denen häufig wiederholte Bluttransfusionen indiziert sind (2,4,5). Bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS mit einer Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren, die mindestens 20 Erythrozyten-Konzentrate erhalten sowie eine Serum-Ferritinkonzentration von mehr als 1.000 ng/ml aufweisen, sollte im Rahmen einer supportiven Therapie die Gabe von Eisenchelatoren wie Deferasirox (Exjade®) erwogen werden – so die aktuelle Onkopedia-Leitlinie zu MDS (2). Der orale Eisenchelator Deferasirox ist angezeigt zur Behandlung der chronischen, transfusionsbedingten Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei bestimmten Patientengruppen kontraindiziert oder unangemessen ist (6).

Höchstes Sterblichkeitsrisiko: Transfusionsabhängige MDS-Patienten

Eine Reihe von Daten aus retrospektiven Analysen oder nicht-interventionellen Studien weist übereinstimmend darauf hin, dass sich die chronische Eisenbelastung reduzieren und die Lebenszeit der Patienten durch eine Eisenchelat-Therapie verlängern lassen (2,5,7-13). Anlässlich der 24. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) wurden nun aktuelle Daten des prospektiven, europäischen EUMDS-Registers vorgestellt. Diese bestätigen ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und nachgewiesenen toxischen Eisenspezies. Das höchste Sterblichkeitsrisiko hatten dabei transfusionsabhängige MDS-Patienten (1).

Bildung toxischer Eisenspezies

Das EUMDS-Register sammelt seit April 2008 prospektiv die Daten von neudiagnostizierten MDS-Patienten der IPSS-Risikoklassen low und intermediate-1 aus 145 Zentren in 17 europäischen Ländern. Diese Patienten sind durch die oftmals notwendigen Transfusionen dem Risiko einer Eisenüberladung ausgesetzt, durch die es zur Bildung toxischer Eisenspezies wie NTBI und LPI kommen kann (1,4). Für die auf der EHA-Jahrestagung präsentierte Analyse werteten die Wissenschaftler um Prof. Dr. Theo de Witte, Nijmegen, Niederlande, die Daten von 247 Patienten mit Niedrigrisiko-MDS aus. Hierzu wurden in den alle 6 Monate gesammelten Serumproben die Transferrin-Sättigung (TSAT) und die Spiegel für Ferritin, Hepcidin-25, löslichen Transferrin-Rezeptor (sTfR) sowie die toxischen Eisenspezies NTBI und LPI bestimmt und mit dem MDS-Subtyp und dem Transfusionsstatus korreliert (1).

Die Analyse ergab, dass der Nachweis toxischer Eisenspezies (LPI ≥ LLOD) mit einem niedrigeren Gesamtüberleben (HR=3,0; 95%-KI: 1,5-5,7; p=0,001) und einem niedrigeren progressionsfreien Überleben (HR=3,4; 95%-KI: 1,9-6,3; p<0,001) assoziiert ist. Besonders ausgeprägt waren diese Effekte bei den transfusionsabhängigen RS-MDS-Patienten (OS: HR=6,0; 95%-KI: 2,2-16,2; p<0,001; PFS: HR=8,2; 95%-KI: 3,4-21,0; p<0,001) (1).

Eisenchelat-Therapie bindet überschüssiges Eisen

Diese Daten bestätigen die Ergebnisse von Real-World-Evidence-Untersuchungen: Diese hatten gezeigt, dass eine Eisenüberladung das Überleben von transfusionsabhängigen MDS-Patienten beeinträchtigen kann (14,15). Eine Eisenchelat-Therapie kann überschüssiges Eisen binden und so dafür sorgen, dass es aus dem Körper ausgeschieden werden kann (4). Auf dem ASH 2018 vorgestellte Daten der prospektiven, randomisierten, doppelblinden TELESTO-Studie hatten gezeigt, dass Deferasirox bei transfusionsabhängigen Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und chronischer Eisenüberladung das ereignisfreie Überleben signifikant um ein Jahr im Vergleich zur Placebo-Gabe verlängert (16).

MRT ermöglicht quantitative Eisenmessung

Eine Eisenüberladung kann langfristig zu schweren Organschäden führen, daher ist es wichtig, den Eisengehalt der Organe genau zu kennen, um die Gefahr der Schädigung abschätzen und rechtzeitig eine Behandlung einleiten zu können (17). Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurden in diesem Zusammenhang neue Möglichkeiten der Bildgebung bei Patienten mit MDS vorgestellt: Besonders interessant war dabei die quantitative Eisenmessung mittels MRT in verschiedenen Zielorganen wie Knochenmark, Leber, Milz, Pankreas und Herz. Bislang ist die MRT-vermittelte Bestimmung der Eisenanreicherung nur für Leber und Herz gut etabliert. Grosse et al. konnten zeigen, dass eine Eisenbestimmung in multiplen Organen nicht nur möglich, sondern mit einer Scandauer von ca. 30 Minuten auch in einer akzeptablen Zeitdauer durchführbar ist (3).

Eisengehalt des Knochenmarks im Fokus

Die durch die Eisenmessung in multiplen Organen gewonnenen Informationen lassen sich den Autoren zufolge beispielsweise dafür nutzen, den Erfolg einer Eisenchelat-Therapie zu messen (3). Dabei ist die Messung des Eisengehaltes im Knochenmark von besonderem Interesse, da das Knochenmark der Ort der Hämatopoese durch Stammzellen ist. Es liegen experimentelle Daten vor, dass oxidativer Stress im Knochenmark durch Eisenüberladung die Knochenmarksfunktion beeinträchtigen und das Risiko für genetische Instabilität erhöhen kann (18-20). Die Behandlung mit einem Eisenchelator wie Deferasirox kann die Eisenüberladung reduzieren und nachweislich auch die Hämatopoese verbessern (21).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Hoeks M, et al.: Transfusion dependency is associated with presence of toxic iron species and inferior survival in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. 24th European Hematology Association (EHA) Annual Congress, Amsterdam (The Netherlands), 13.-16. Juni 2019; Abstract S838.
(2) Hofmann WK, et al.: DGHO Leitlinie Myelodysplastische Syndrome (MDS). Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@view/html/index.html Stand: Juni 2018. Letzter Zugriff am 03. Juni 2019.
(3) Grosse R, et al.: Tissue iron distribution in patients with low-risk MDS. 24th European Hematology Association (EHA) Annual Congress, Amsterdam (The Netherlands), 13.-16. Juni 2019; Abstract PS1298.
(4) Siegmund-Schultze N.: Transfusionsbedingte Eisenüberladung: Chelatgabe senkt Mortalität.Dtsch Arztebl 2012; 109 (27-28):A-1447.
(5) Gattermann N.: Iron overload in myelodysplastic syndromes (MDS). Int J Hematol 2018; 107: 55-63.
(6) Fachinformationen Exjade® (Deferasirox) Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
(7) Shammo JM, et al.: Clinical consequences of iron overload in patients with myelodysplastic syndromes: the case for iron chelation therapy. Expert Rev Hematol 2018; 11 (7): 577-586.
(8) Lyons R, et al.: Relationship between chelation and clinical outcomes in lower-risk patients with myelodysplastic syndrome (MDS): Registry analysis at 5 Years. Leuk Res 2017; 56: 88-95.
(9) Delforge M, et al.: Adequate iron chelation therapy for at least six months improves survival in transfusion-dependent patients with lower risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2014; 38: 557-563.
(10) Leitch HA, et al.: Improved survival in patients with myelodysplastic syndrome receiving iron chelation therapy. Clin Leukemia 2008; 2: 205-211.
(11) Neukirchen J, et al.: Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy – A matched pair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry. Leuk Res 2012; 36: 1067-1070.
(12) Remacha AF, et al.: Evolution of iron overload in patients with low-risk myelodysplastic syndrome: iron chelation therapy and organ complications. Ann Hematol 2015; 94: 779-787.
(13) Rose C, et al.: Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM. Leuk Res 2010; 34: 864-870.
(14) Langemeijer S, et al.: Impact of treatment with iron chelators in lower-risk MDS patients participating in the European Leukemianet MDS (EUMDS) registry. Blood 2016; 128: 3186.
(15) Leitch HA, et al.: Overall survival in lower IPSS risk MDS by receipt of iron chelation therapy, adjusting for patient-related factors and measuring from time of first red blood cell transfusion dependence: an MDS-CAN analysis. Br J Haematol 2017; 179 (1): 83-97.
ASH Annual Meeting 2015, Orlando, USA, December 5-8, 2015; Abstract 386.
(16) Angelucci E, et al.: Safety and efficacy, including event-free survival, of deferasirox versus placebo in iron-overloaded patients with Low- and Int-1-Risk myelodysplastic syndromes (MDS): outcomes from the randomized, double-blind Telesto study. 60th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, San Diego (California, USA), 1.-4. Dezember 2018; Abstract 234.
(17) Kohgo Y, et al.: Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol 2008; 88 (1): 7-15.
(18) Okabe H, et al.: The bone marrow hematopoietic microenvironment is impaired in iron-overloaded mice. Eur J Hematol 2014; 93 (2): 118-128.
(19) Zhang Y, et al.: Effects of IOL on the bone marrow microenvironment in mice. PLoS ONE 2015; 10 (3): e0120219.
(20) Westhofen G, et al.: Comprehensive genomic analysis provides further evidence that IOL can induce genetic instability in MDS. Blood 2015; 126 (23): 2842.
(21) Gattermann N, et al.: Hematologic responses with deferasirox therapy in transfusion-dependent myelodysplastic syndromes patients. Haematologica 2012; 97 (9): 1364-1371.


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