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Medizin

29. Mai 2018 Multiples Myelom: Effektive Proteasom-Inhibition mit Carfilzomib

Auch wenn beim Multiplen Myelom (MM) mit der Erstbehandlung nachhaltige und minimale Resterkrankungs(MRD)-negative Remissionen erreicht werden können, liegt bislang in den meisten Fällen eine unheilbare Erkrankungssituation vor, denn fast alle Patienten rezidivieren. Mit Carfilzomib, der für das erste bis dritte Rezidiv zugelassen ist, könnten zu diesem Therapiezeitpunkt nochmals nachhaltige Remissionen erzielt werden, bevor die Patienten in eine refraktäre Erkrankungssituation gelangen, erläuterte Prof. Dr. Katja Weisel, Tübingen.
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Fachinformation
Neben Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid und Pomalidomid stehen nun auch neue Medikamente wie Carfilzomib und Ixazomib, zwei monoklonale Antikörper (Elotuzumab und Daratumumab) sowie der HDAC-Inhibitor Panbinostat zur Verfügung, wodurch sich eine ganze Reihe an Therapiekombinationen ergibt. Die Ergebnisse von 2 Studien zu Carfilzomib als Kombinationspartner von Lenalidomid und/oder Dexamethason haben Carfilzomib in der Rezidivtherapie des MM etabliert.
 
In der Phase-III-Studie ASPIRE erreichten die Patienten durch die Hinzunahme von Carfilzomib (KRd) zu Lenalidomid und Dexamethason (Rd) ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 26,3 Monaten im Vergleich zu 17,6 Monaten mit Rd (1). Im KRd-Arm lebten Patienten im Median etwa 8 Monate länger als im Rd-Standardarm (mOS: 48,3 vs. 40,4 Monate; HR=0,794; 95%-KI: 0,667-0,945; p=0,0045) (2). Dieser Überlebensvorteil zugunsten von KRd war unabhängig von Alter, Anzahl der Vortherapien und Vorbehandlung mit einem Proteasom-Inhibitor (3). Die Lebensqualität verschlechterte sich durch Carfilzomib nicht (1).
 
Die Head-to-head-Studie ENDEAVOR verglich Carfilzomib + Dexamethason (Kd; n=464) mit Bortezomib + Dexamethason (Vd; n=465). Mit Carfilzomib verdoppelte sich das mPFS auf 18,7 Monate (HR=0,53; 95%-KI: 0,44-0,65; p<0,0001) (4), die MM-Patienten lebten im Median fast 8 Monate länger als mit Bortezomib (mOS: 47,6 vs. 40,0 Monate; HR=0,791; 95%-KI: 0,648-0,964;p=0,0100) und auch die Zeit bis zur nächsten Behandlung war im Kd-Arm mit 26,3 Monaten deutlich länger als im Vd-Arm mit 14,4 Monaten (HR=0,552; 95%-KI:0,464-0,658; p<0,0100) (5). Die alltagseinschränkende Polyneuropathie (≥ Grad 2) trat unter Carfilzomib signifikant seltener auf als unter Bortezomib (6% vs. 32%; p<0,0001).
 
In beiden Studien zeigte sich allerdings, dass Carfilzomib zu einer gewissen kardiovaskulären Toxizität in Form von Herzinsuffizienz, ischämischer Herzerkrankung und Hypertonie führen kann. Herzinsuffizienz hatte nur selten einen Therapieabbruch zur Folge (KRd: 0,5%; Kd: 2,8%) und war in der Mehrzahl der Fälle reversibel. Detaillierte Ausführungen zur Minimierung kardiovaskulärer Ereignisse vor und während der Carfilzomib-Therapie finden sich in den Leitlinien des MSKCC (6). Durch ein intensives Monitoring und supportive Maßnahmen lassen sich solche Nebenwirkungen i.d.R. beherrschen, so Weisel.

Die Expertin erwartet in Zukunft, dass Lenalidomid, Bortezomib, Dexamethason (RVd) der neue Therapiestandard in der Erstlinienbehandlung werden wird, KRd kann die potentielle weitere Verbesserung sein. Studien zur Erstbehandlung mit KRd sind auf dem Weg. Da Lenalidomid immer häufiger in der Erstbehandlung eingesetzt wird und zunehmend Lenalidomid-refraktäre Patienten in der Erstlinientherapie auftreten, wird Kd nach Weisels Einschätzung eine ganz wichtige Doublette sein.
 
um

Quelle: Industriesymposium „Hämatologie im Umbruch – Neue Perspektiven für die klinische Praxis“, DKK, 22.02.2018, Berlin; Veranstalter: Amgen

Literatur:

(1) Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142-52.
(2) Siegel DS et al. J Clin Oncol 2018;36(8):728-734.
(3) Stewart AK et al. ASH, Oral Abstract 743.
(4) Dimopoulos MA et al. Lancet Oncol 2016;17(1):27-38.
(5) Dimopoulos MA et al. Lancet Oncol 2017;18(10):1327-1337.
(6) Lendvai N et al. Leuk Lymphoma 2018; doi:10.1080/10428194.2017.1403020.


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