Montag, 24. Juni 2019
Navigation öffnen
Anzeige:
Fachinformation

Medizin

18. Januar 2018 Multidisziplinäre Studie regt neue Strategie zur Medikamentenentwicklung an

In einer Studie zu einem Zielprotein in der Krebsforschung haben Wissenschaftler aus der akademischen und industriellen Forschung einen ungewöhnlichen Zusammenhang zwischen der Flexibilität der Bindungsstellen und der Verweildauer des Wirkstoffs am Zielprotein entdeckt. Das Forschungsprojekt ist Teil der Arbeit des „Kinetics for Drug Discovery“ (K4DD) Konsortiums und wurde durch die „Innovative Medicines Initiative“ gefördert.
Anzeige:
Fachinformation
Die meisten Medikamente wirken, indem sie an ein Zielprotein binden und so dessen normale Funktion behindern. Traditionell haben Wissenschaftler dafür vor allem nach Substanzen gesucht, die besonders affin sind, also fest an das Zielprotein binden: Je stärker die Bindung des Wirkstoffs, desto größer der Effekt. Doch Medikamente müssen in lebenden Organismen unter den sich dort ständig ändernden Bedingungen wirken. Deshalb setzt sich in der Wissenschaft mehr und mehr die These durch, dass bei der Medikamentenentwicklung nicht nur Affinität und Thermodynamik optimiert werden müssen. Es kommt auch auf die Verweildauer des Wirkstoffs am Zielprotein und seine Kinetik an, also auf den zeitlichen Ablauf der chemischen Prozesse.

Kinetik auf dem Prüfstand: Untersuchung eines Zielproteins aus der Krebsforschung

Ein multidisziplinäres Team aus Wissenschaftlern der K4DD Partner Merck KGaA (Darmstadt), des Heidelberger Instituts für Theoretische Studien (HITS) und des Instituto de Biologia Experimental e Tecnológica (iBET, Lissabon) hat deshalb mit modernen experimentellen und theoretischen Methoden die Faktoren untersucht, die die Verweildauer von Hemmstoffen an Zielproteinen bestimmen. Dafür nutzten sie ein in der Krebsforschung häufig getestetes Protein mit dem Namen Hitzeschockprotein 90 (HSP90). Wird HSP90 inhibiert, also gehemmt, kann der Zellzyklus unterbrochen und möglicherweise Tumoren daran gehindert werden, weiter zu wachsen. Einige der Forschungsergebnisse wurden jetzt in Nature Communications publiziert.
 
Unterschiede in der Struktur und Dynamik der Helix-Region (in orange) am HSP90-Protein. MCM/HITS
Unterschiede in der Struktur und Dynamik der Helix-Region (in orange) am HSP90-Protein. MCM/HITS


Überraschende Ergebnisse: höhere Beweglichkeit der Bindungsstelle führt zu längerer Verweildauer

“Wir wissen zurzeit nur wenig über die Faktoren, die die Verweildauer der Wirkstoffe beeinflussen. Deshalb haben wir Thermodynamik und Kinetik gemessen, die Struktur von Komplexen aus HSP90 und Inhibitoren bestimmt, und die Dynamik der Komplexen simuliert“, berichtet Dr. Marta Amaral, eine der Erstautorinnen. Diese Strukturen, die mit Röntgenkristallographie bestimmt wurden, zeigten, dass an den Bindungsstellen zwei unterschiedliche Elemente vorhanden sein können: entweder eine Helix oder eine Schleife (siehe Bild). Komplexe mit einer Helix-Struktur an der Bindungsstelle binden den Wirkstoff länger, fanden die Wissenschaftler heraus. „Wir waren sehr erstaunt darüber, dass ein wichtiger Faktor für die lange Verweildauer die größere Beweglichkeit der Helix-Region an der Bindestelle ist, wenn ein Inhibitor daran gebunden ist“, erzählt Prof. Rebecca Wade (HITS). Dieser ungewöhnliche Bindungsmechanismus bietet neue Möglichkeiten für die Wirkstoffentwicklung: In Zukunft könnten auch weniger stabile Zielproteine in Frage kommen, die auch beweglichere Formen des Proteins bei der Bindung erzeugen – ähnlich wie bei Skischuhen mit einem Innenfutter, das sich an den Fuß anpasst. Die Ergebnisse der Studie eröffnen neue Wege, effektive Wirkstoffkandidaten mit kinetisch und thermodynamisch optimalen Eigenschaften zu finden.

Quelle: Heidelberger Institut für Theoretische Studien gGmbH

Literatur:

Amaral M, Kokh D, Wegener A et al.
Protein conformational flexibility modulates kinetics and thermodynamics of drug binding
Nature Communications 8, Article number: 2276 (2017) doi:10.1038/s41467-017-02258-w
https://www.nature.com/articles/s41467-017-02258-w


Das könnte Sie auch interessieren

Startschuss für den Regensburger Leukämielauf 2017: Bürgermeisterin Gertrud Maltz-Schwarzfischer übernimmt Schirmherrschaft und die Kapelle Josef Menzl beginnt Training

Startschuss für den Regensburger Leukämielauf 2017: Bürgermeisterin Gertrud Maltz-Schwarzfischer übernimmt Schirmherrschaft und die Kapelle Josef Menzl beginnt Training
© ivanko80 / Fotolia.com

Vor der Kulisse des Alten Rathauses wurde gestern (26.06.) Bürgermeisterin Gertrud Maltz- Schwarzfischer das erste Laufshirt des Regensburger Leukämielaufes 2017 von Professor Dr. Reinhard Andreesen, Vorsitzender der Leukämiehilfe Ostbayern e.V., überreicht. Mit der Übergabe des Laufshirts an das Stadtoberhaupt startet traditionell der Countdown zum größten Benefizlauf in Ostbayern, der in diesem Jahr am 15. Oktober stattfindet.

José Carreras Leukämie-Stiftung lobt Best Paper Award 2018

José Carreras Leukämie-Stiftung lobt Best Paper Award 2018
© Sebastian Kaulitzki / fotolia.com

„Nur über medizinische Forschung wird es uns gelingen, Leukämie und andere bösartige Blut- oder Knochenmarkserkrankungen bei jedem und immer heilbar zu machen. Nach 2016 und 2017 zeichnet die José Carreras Leukämie-Stiftung deshalb auch in diesem Jahr wieder herausragende wissenschaftliche Arbeiten aus. Dotiert ist der 3. Best Paper Award mit 10.000 Euro, über die der Preisträger für seine weitere wissenschaftliche Arbeit frei verfügen kann“,...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Multidisziplinäre Studie regt neue Strategie zur Medikamentenentwicklung an"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


EHA 2019
  • Subgruppenanalyse der ELIANA- und ENSIGN: Tisagenlecleucel auch bei jungen Patienten mit r/rALL und zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien sicher und effektiv
  • Polycythaemia vera: Molekulares Ansprechen korreliert mit vermindertem Thrombose-Risiko und einer Reduktion von Thrombose- und PFS-Ereignissen
  • AML-Therapie 2019: Neue Substanzen im klinischen Einsatz, aber nach wie vor hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen
  • Eisenüberladung bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS auch in Pankreas und Knochenmark nachweisbar
  • CML: Switch auf Zweitgenerations-TKIs nach unzureichendem Ansprechen auf Imatinib in der Erstlinie führt zu tieferen molekularen Remissionen
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin wirksam bei allen ELN-Risikoklassen und bei unterschiedlichen Gensignaturen
  • Real-world-Daten: Transfusionsabhängigkeit und Ringsideroblasten bei Niedrigrisiko-MDS assoziiert mit toxischen Eisenspezies und verkürztem Überleben
  • Erstlinientherapie der CML: Nilotinib führt auch im klinischen Alltag zu tieferen molekularen Remissionen als Imatinib
  • Weltweite Umfrage bei Ärzten und Patienten zur ITP-Therapie unterstreicht Zufriedenheit mit Thrombopoetinrezeptor-Agonisten
  • Therapiefreie Remission nach zeitlich begrenzter Zweitlinientherapie mit Eltrombopag bei Patienten mit primärer ITP erscheint möglich