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Medizin

09. Mai 2018 Morbus Gaucher: Orale Therapieoption bewährt sich im Alltag

Mit Eliglustat (Cerdelga®) ist seit 3 Jahren die erste orale Erstlinientherapie für erwachsene Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 verfügbar (1,2). Ziel dieser Innovation: Eliglustat soll den Patienten im Vergleich zur intravenösen Enzymersatztherapie (EET) mehr Flexibilität und eine höhere Lebensqualität ermöglichen – bei vergleichbarer Wirksamkeit (3,4). Bereits die Daten aus der offenen Verlängerung der Phase‑III‑Studie (ENGAGE) mit Eliglustat zeigen: Über einen Zeitraum von 4,5 Jahren ließen sich die entscheidenden Krankheitsparameter, wie Thrombozytenzahl, Hämoglobin­wert, Leber- und Milzvolumen signifikant verbessern (5,6). „Diese Ergebnisse werden nun durch Langzeitdaten aus der fortgeführten Phase‑II‑Studie untermauert“, bekräftigte Prof. Dr. Claus Niederau, Oberhausen, am Rande der 124. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) (7). Auch über einen Zeitraum von 8 Jahren konnte mit Eliglustat eine weitere Verbesserung oder dauerhafte Normalisierung der viszeralen, hämatologischen und ossären Parameter erreicht werden (7). „Eliglustat ist sowohl als orale Erstlinientherapie geeignet, als auch für einen Wechsel von der EET. Bei vielen meiner Patienten scheinen sich Milzvolumen und Thrombozytenzahl nach dem Wechsel tendenziell sogar noch zu verbessern“, so Prof. Niederau.
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Fachinformation
Morbus Gaucher ist eine chronisch progrediente lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen genetisch bedingten Mangel des lysosomalen Enzyms ß-Glukozerebrosidase hervorgerufen wird. Bei Morbus Gaucher-Patienten reichert sich das nicht abgebaute Glukozerebrosid vor allem in Makrophagen an. Die stark vergrößerten „Gaucher-Zellen“ infiltrieren verschiedene Organe und führen zu einer fortschreitenden Schädigung, insbesondere der Milz, der Leber und des Knochenmarks. Splenomegalie ist ein Leitsymptom des Morbus Gaucher. Weitere typische Symptome sind Hepatomegalie, Thrombozytopenie, Anämie und Knochenschmerzen.

Seit 2015 ist mit Eliglustat auch eine orale Substrat­reduktions­therapie (SRT) zur Erstlinien-Behandlung von Morbus Gaucher verfügbar. „Mit Cerdelga® folgen wir dem expliziten Wunsch der Patienten nach einer oralen Therapie, die eine deutlich größere Freiheit in der persönlichen Lebensgestaltung bedeutet“, kommentiert Sabine Vehrenberg, Unit Head Morbus Gaucher, Sanofi Genzyme, die Entwicklung von Eliglustat. Eliglustat inhibiert hochspezifisch die Glukozerebrosid-Synthase und ist zur Behandlung therapienaiver und vorbehandelter erwachsener Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 zugelassen, die langsame, intermediäre oder schnelle Metabolisierer in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 (CYP2D6) sind. Die individuelle Dosierung ist anhand des CYP2D6-Metabolisierungs­status zu bestimmen (1). Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Eliglustat, sowie die Nichtunterlegenheit gegenüber der intravenösen EET mit Imiglucerase, wurden im bislang größten Studienprogramm mit knapp 400 Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 untersucht (8). In der ENGAGE-Studie mit therapienaiven Patienten wurden sowohl der primäre Studienendpunkt (prozentuale Veränderung der Milzgröße im Vergleich zu Placebo) als auch alle sekundären Studienendpunkte erreicht (5). Langzeitdaten aus der offenen Verlängerung der ENGAGE-Studie zeigten, dass sich die hämatologischen und viszeralen Krankheitsparameter auch nach 4,5 Jahren noch weiter verbesserten: So stieg die Thrombozyten­zahl innerhalb von 4,5 Jahren um 87%, der Hämoglobinwert um 1,4 g/dl. Das Leber- und Milzvolumen nahm um 23% bzw. 67% ab (5,6). Zum Nachweis der Nichtunterlegenheit von Eliglustat gegenüber Imiglucerase wurden in der ENCORE-Studie stabil auf EET eingestellte Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 auf Imiglucerase oder Eliglustat randomisiert (3). In beiden Gruppen waren nach einem Jahr alle untersuchten Parameter (Milz- und Lebervolumen, Hämoglobinwert, Thrombozytenzahl) stabil geblieben (3) – auch über die offene Verlängerungsphase von 4 Jahren hinaus (4). „Das bedeutet, Eliglustat ist nicht nur als Erstlinientherapie geeignet. Auch eine dauerhafte Umstellung auf Eliglustat ist ohne Abstriche bei der Wirksamkeit möglich”, fasst Prof. Niederau die Studienergebnisse zusammen. „Meine Erfahrung: die unter EET erreichte Stabilisierung bleibt nach der Umstellung nicht nur bestehen, tendenziell verbessern sich die Krankheitsparameter sogar noch weiter.“

In der offenen Phase-II-Studie mit Eliglustat bei therapienaiven erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 konnte bereits nach einem Jahr eine signifikante Verbesserung der Parameter beobachtet werden (9,10). Aktuelle Daten aus der Verlängerungsphase zeigen: Über einen Beobachtungszeitraum von 8 Jahren nahm das mittlere Leber- und Milzvolumen noch weiter ab, um insgesamt 31% bzw. 68%. Der Hämoglobinwert stieg um 2,1 g/dL, die Thrombozytenzahl um 110% (7). Nicht zuletzt konnte unter Eliglustat-Behandlung eine deutliche Verbesserung der Knochendichte beobachtet werden: Der mittlere T-Wert der Wirbelsäule lag zu Beginn der Studie zwischen -2,5 und -1,5 (Osteopenie) und normalisierte sich nach 8 Jahren (7). Auchdie Knochendichte des Femurs verbesserte sich innerhalb dieses Zeitraums (7). „Zwar liegen für die Knochenparameter keine direkten Vergleichsstudien vor, aber gerade hier scheint Eliglustat der EET mit Imiglucerase sogar eine Nasenlänge voraus zu sein“, so Niederau.

Quelle: Sanofi

Literatur:

(1) Fachinformation Cerdelga®, Stand 09/2017. https://mein.sanofi.de/produkte/Cerdelga/Downloads?id=dc4c44d7-d973-4113-8929-c2dd44227459
(2) Fachinformation Cerezyme®, Stand 07/2016. https://mein.sanofi.de/produkte/Cerezyme/Downloads?id=8d138658-0525-4ac1-84d3-ff11d5347206
(3) Cox, T. M. et al. Eliglustat compared with imiglucerase in patients with Gaucher's disease type 1 stabilised on enzyme replacement therapy: a phase 3, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2015; 385:2355-62.
(4) Cox, T. M. et al. Eliglustat maintains long-term clinical stability in patients with Gaucher disease type 1 stabilized on enzyme therapy. Blood 2017; 129:2375–83.
(5) Mistry PK et al. Effect of Oral Eliglustat on Splenomegaly in Patients with Gaucher Disease Type 1. The ENGAGE Randomized Clinical Trail. JAMA 2015; 313:695-706.
(6) Mistry PK et al. Long-term results of ENGAGE: A phase 3, randomized, double blind, placebo-controlled, multicenter study investigating the efficacy and safety of eliglustat in adults with type 1 Gaucher disease. Mol Genet Metab 2017;120(1-2):S97-8.
(7) Lau, H. A. et al. Long-term treatment response based on severity of Gaucher disease type 1 at baseline after 8 years of treatment with oral eliglustat: Final efficacy and safety results from a phase 2 clinical trial in treatment-naïve adult patients. Mol Genet Metab 2018; 123:S83.


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